維生素D 及鐵與兒童反復(fù)呼吸道感染相關(guān)性研究進(jìn)展

王宇茹，冀 芮，鄒靜雯，袁 博，柏金秀△

（1. 河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000； 2. 北京市東城區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心，北京 100007）

維生素D（VD）化學(xué)結(jié)構(gòu)為環(huán)戊烷多氫菲類化合物，屬類固醇衍生物，經(jīng)典作用為參與機(jī)體鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，還可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。鐵元素為機(jī)體合成血紅蛋白及肌紅蛋白的重要微量元素，對(duì)于維持機(jī)體免疫功能有重要意義。但目前VD 及鐵缺乏（ID）仍是兩大公共衛(wèi)生難題。反復(fù)呼吸道感染（RRTI）是目前兒童就診的主要原因，嚴(yán)重影響患兒的健康及生活質(zhì)量。因此，探討并明確RRTI 的發(fā)病機(jī)制及潛在病因十分重要。近年來(lái)，VD及鐵對(duì)RRTI患兒免疫功能的重要意義被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)。為此，查閱中國(guó)知網(wǎng)、PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)中兒童RRTI相關(guān)文獻(xiàn)（檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2022年4月），分析VD 及鐵與RRTI患兒免疫功能的相關(guān)性，以及在RRTI 防治中補(bǔ)充前兩者的價(jià)值，為RRTI 的臨床防治提供參考。

1 RRTI 概述

RRTI 主要指1 年內(nèi)發(fā)生呼吸道感染超過(guò)一定次數(shù)。目前，國(guó)際上對(duì)于診斷兒童RRTI 的感染次數(shù)及發(fā)病間隔時(shí)間尚未達(dá)成一致［1］，但可見(jiàn)患兒發(fā)病高峰年齡集中在2～6 歲，詳見(jiàn)表1。流行病學(xué)調(diào)查顯示，在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，1 歲以下及6 歲以下兒童RRTI 的發(fā)病率分別達(dá)25%及6%［2］。RRTI 的發(fā)生與兒童自身生理特點(diǎn)、免疫功能低下、維生素及微量元素缺乏、家族遺傳等因素密切相關(guān)，其中免疫功能紊亂或低下是重要原因［3］。國(guó)內(nèi)有研究指出，RRTI 患兒多存在一定程度的免疫缺陷，約25%存在免疫球蛋白A（IgA）或免疫球蛋白G（IgG）亞類缺乏［4］。因此，RRTI 患兒免疫功能的變化成為目前臨床的研究熱點(diǎn)。RRTI若未及時(shí)診治，可導(dǎo)致心肌炎、哮喘等疾?。?］，嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育及健康，且多次反復(fù)治療會(huì)增加抗生素過(guò)度使用和耐藥性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表1 兒童RRTI的診斷標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Diagnostic criteria of RRTI

2 VD 與RRTI 的相關(guān)性

2.1 VD 概述

人體獲取VD的方式包括食物攝入及皮膚合成，皮膚中所含的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后合成的VD占人體VD總來(lái)源的90%。VD在人體內(nèi)經(jīng)2次羥化作用依次合成25-（OH）D、1，25-（OH）2D3。由于25-（OH）D的半衰期更長(zhǎng)（2～3 周），且在血液中更穩(wěn)定，可作為反映機(jī)體VD水平的可靠指標(biāo)［5］。VD參與機(jī)體鈣磷代謝調(diào)節(jié)，其缺乏可引起佝僂?。▋和┘肮擒浕Y（成人）。有研究證實(shí)，感染性疾病、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、代謝性疾病等與機(jī)體血清VD水平異常密切相關(guān)［6］。

人體多種免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面均表達(dá)VD 受體，因此，VD 在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)及抗炎中也發(fā)揮了重要作用［7］。但現(xiàn)有流行病學(xué)資料顯示，全球VD 缺乏形勢(shì)較嚴(yán)峻。以我國(guó)為例，2021年的一項(xiàng)Meta分析顯示，我國(guó)兒童和青少年VD 的不足率及缺乏率分別為31.6%和27.9%［8］。

2.2 與RRTI 患兒免疫功能的相關(guān)性

2.2.1 非特異性免疫

樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）作為重要的抗原提呈細(xì)胞，在受到病原體刺激時(shí)會(huì)遷移至淋巴組織，在DC刺激下，抗原特異性T細(xì)胞可產(chǎn)生具有促炎或抗炎特性的效應(yīng)細(xì)胞對(duì)病原體作出應(yīng)答。蓬青梅等［9］的研究證實(shí)，1，25-（OH）2D3可通過(guò)阻止單核細(xì)胞分化成DC 及抑制幼稚DC 發(fā)育成熟，誘導(dǎo)出未成熟的DC，增加單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（IL）-10，抑制DC 分泌IL-12，最終使DC 不能完全發(fā)揮抗原提呈作用而誘導(dǎo)免疫耐受［9］。這與劉偉［10］的研究結(jié)論基本一致。

VD 可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的增殖及分化，進(jìn)而影響其功能。KIM 等［11］的研究指出，感染早期，VD 可刺激單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，并增強(qiáng)其抗菌活性，若VD 水平不足，將導(dǎo)致機(jī)體非特異性免疫功能下降。HEULENS等［12］的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，1，25-（OH）2D3能抑制M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的相關(guān)促炎因子，進(jìn)而增強(qiáng)氣道防御病原入侵的能力；此外，M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)抗炎因子（如IL - 10）分泌來(lái)抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，從而促進(jìn)組織修復(fù)，1，25-（OH）2D3可促使M1型巨噬細(xì)胞向M2型極化，最終緩解氣道炎癥發(fā)生［13］。

作為機(jī)體非特異性免疫的一類重要效應(yīng)分子，抗菌肽Cathelicidin LL - 37 可通過(guò)破壞微生物膜的穩(wěn)定性、病毒包膜及改變宿主靶細(xì)胞的活力等方式破壞病原體。段訓(xùn)新等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，RRTI 患兒外周血25 -（OH）D 水平與誘導(dǎo)痰上清液中LL - 37 水平呈正相關(guān)，羅光燕等［15］的研究也得出了相似結(jié)論?？梢?jiàn)，VD可通過(guò)多種方式對(duì)參與非特異性免疫的多種細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)繼而影響其功能，機(jī)體VD 水平對(duì)于維持其非特異性免疫功能十分重要。

2.2.2 特異性免疫

VD 水平可影響機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能。根據(jù)表面抗體的不同，T 淋巴細(xì)胞可表現(xiàn)為CD3+，CD4+，CD8+3 類，在機(jī)體細(xì)胞免疫中發(fā)揮主要作用。CD3+可反映機(jī)體成熟T 細(xì)胞總體水平，其水平降低常提示細(xì)胞免疫功能降低。CD4+為輔助性T 細(xì)胞（Th），又分為Th1、Th2，Th17，Treg（調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞）等亞類。研究證實(shí)，1，25 -（OH）2D3可促進(jìn)Th1 和Th17 向Th2 轉(zhuǎn)變，抑制Th1 和Th17 分泌IL - 2、γ 干擾素（IFN - γ）、腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、IL - 7 等細(xì)胞因子的分泌；同時(shí)，1，25-（OH）2D3還可通過(guò)促進(jìn)Treg的分化從而抑制機(jī)體炎性狀態(tài)，發(fā)揮機(jī)體保護(hù)作用［16］。CD8+又稱為細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，其水平升高可引起機(jī)體免疫缺陷。CD4+/CD8+下降是免疫激活增加的指標(biāo)。MAO 等［17］的研究指出，該比值下降與VD 缺乏相關(guān)。朱長(zhǎng)龍等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，RRTI 患兒體內(nèi)CD3+和CD4+水平及CD4+/CD8+較健康對(duì)照組明顯下降，CD8+水平升高。郭茹等［19］的研究指出，RRTI 患兒T 淋巴細(xì)胞亞群水平變化與VD水平密切相關(guān)。

B 淋巴細(xì)胞在受到抗原刺激后可發(fā)育成熟并分化為漿細(xì)胞，由漿細(xì)胞合成IgA，IgG，IgM 等免疫球蛋白以發(fā)揮體液免疫功能。ZISI 等［20］的研究指出，當(dāng)機(jī)體VD處于低水平時(shí)，B 淋巴細(xì)胞分化增殖過(guò)程受阻，免疫球蛋白水平降低，進(jìn)而降低體液免疫功能，易患感染性疾病。馬磊琳等［21］的研究中，VD 缺乏組兒童體內(nèi)免疫球蛋白水平顯著降低；其他研究中，RRTI患兒體內(nèi)此類指標(biāo)較正常兒童低［22］，且與體內(nèi)VD 水平相關(guān)［23］。可見(jiàn)，VD 水平也可影響體液免疫功能。謝麗杰［24］的研究指出，當(dāng)機(jī)體內(nèi)CD3+和CD4+水平降低時(shí)，B 淋巴細(xì)胞抗體生成能力降低，并引起免疫球蛋白轉(zhuǎn)換障礙，最終可引起機(jī)體體液免疫功能降低?？梢?jiàn)，VD 水平可直接或間接影響機(jī)體免疫球蛋白水平。

3 鐵與RRTI 的相關(guān)性

3.1 鐵概述

人體可通過(guò)衰老紅細(xì)胞分解、巨噬細(xì)胞回收及食物攝入等方式獲取鐵元素，其中10%的鐵來(lái)自膳食攝入。血清鐵蛋白（SF）是鐵儲(chǔ)存的主要場(chǎng)所，對(duì)鐵的貯存、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝均非常重要，其主要分布在人體肝、脾、骨髓等的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，可作為臨床反映鐵代謝異常的重要指標(biāo)［25］。鐵廣泛參與機(jī)體各種生物學(xué)活動(dòng)，機(jī)體若長(zhǎng)期處于ID 狀態(tài)將發(fā)生缺鐵性貧血（IDA），且ID還與兒童體格生長(zhǎng)、神經(jīng)發(fā)育、免疫功能及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾病密切相關(guān)［26］。鐵元素參與機(jī)體特異性免疫及非特異性免疫的功能調(diào)控。付晨［27］研究發(fā)現(xiàn)，ID 是兒童RRTI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且鐵元素水平與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。然而，2016 年世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，ID 是最普遍的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥，影響著全球超20億人的健康水平。

3.2 與RRTI 患兒免疫功能的相關(guān)性

3.2.1 非特異性免疫

鐵元素對(duì)吞噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞功能有重要調(diào)節(jié)作用。李云琴等［28］的研究發(fā)現(xiàn)，鐵可增強(qiáng)M1 型巨噬細(xì)胞的吞噬能力。鐵對(duì)于保證機(jī)體多種含鐵酶活性也有重要作用，有研究指出，中性粒細(xì)胞內(nèi)含鐵的髓過(guò)氧化物酶在ID 和IDA 時(shí)功能降低，可能引起中性粒細(xì)胞殺菌能力下降［29］。NK 細(xì)胞為細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，其在機(jī)體受到病原刺激后可釋放含顆粒酶、穿孔素的細(xì)胞毒性顆粒，進(jìn)而消滅入侵機(jī)體的病原體，并產(chǎn)生大量的IFN-γ，腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子。轉(zhuǎn)錄因子cMyc 是NK 細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。有研究顯示，小鼠模型中，鐵對(duì)NK 細(xì)胞有直接影響，ID 可抑制NK 細(xì)胞活性及IFN - γ 產(chǎn)生，并降低NK細(xì)胞的抗病毒活性及轉(zhuǎn)錄因子cMyc水平［30］。因此，當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于ID狀態(tài)時(shí)，可致吞噬細(xì)胞的吞噬能力、中性粒細(xì)胞的殺菌能力及NK 細(xì)胞活性降低，進(jìn)而降低機(jī)體非特異性免疫功能，導(dǎo)致患感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。

3.2.2 特異性免疫

鐵可對(duì)細(xì)胞免疫產(chǎn)生影響，但其與體液免疫的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。

部分學(xué)者認(rèn)為，ID 可同時(shí)影響機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫。依據(jù)為，三羧酸循環(huán)中大部分酶的合成及活性的激活均需鐵元素參與，而T淋巴細(xì)胞增殖及免疫球蛋白合成過(guò)程所需的酶及能量由三羧酸循環(huán)途徑提供。何艷等［31］的研究中，IDA 患兒CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgG，IgA，IgM 水平較正常兒童低，且貧血越重，其水平越低；而CD8+水平較正常兒童升高，表明ID/IDA通過(guò)抑制T 淋巴細(xì)胞增殖及免疫球蛋白合成過(guò)程而導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能下降。蘇青弟等［29］的研究指出，RRTI 患兒體內(nèi)細(xì)胞免疫及體液免疫功能下降與ID 可減少T 淋巴細(xì)胞生成、降低T 淋巴細(xì)胞活性、減緩B 細(xì)胞成熟有關(guān)，從而進(jìn)一步抑制功能細(xì)胞因子、抗體及免疫球蛋白的生成，降低機(jī)體免疫力，最終增加兒童患RRTI的風(fēng)險(xiǎn)。

另有研究認(rèn)為，ID 僅影響機(jī)體細(xì)胞免疫功能，對(duì)體液免疫的直接影響不明顯。余敏等［32］的研究顯示，IDA患兒體內(nèi)B 淋巴細(xì)胞數(shù)占總淋巴細(xì)胞的比例較正常兒童無(wú)明顯下降。故認(rèn)為ID 并未抑制B 淋巴細(xì)胞的增殖功能。徐文付等［33］的研究也得到類似結(jié)論。但周瑩等［34］認(rèn)為，ID 雖未直接影響體液免疫功能，但I(xiàn)D/IDA患兒可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，間接影響免疫功能發(fā)育成熟，增加RRTI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 補(bǔ)充VD 及鐵對(duì)RRTI 患兒的價(jià)值

4.1 補(bǔ)充VD 的價(jià)值

STARCHL 等［35］指出，VD 可在一定程度上預(yù)防呼吸道感染的發(fā)生。陳美潔等［36］的研究顯示，在常規(guī)治療中加入VD 制劑后，RRTI 患兒血清25 -（OH）D 水平逐漸上升的同時(shí)，IgA 和IgG 水平也較治療前明顯升高。翁靜等［37］的研究也得到類似結(jié)論。ECKARD 等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，服用5 000～10 000 IU VD 后，CD4+/CD8+顯著升高。因此，補(bǔ)充VD 制劑對(duì)RRTI 患兒臨床癥狀改善和免疫功能調(diào)節(jié)均有積極意義。

但林麗［39］提出，當(dāng)機(jī)體VD 水平在正常范圍時(shí)，不提倡額外補(bǔ)充VD，因?yàn)檫@對(duì)于提高免疫功能并無(wú)明顯作用。且有學(xué)者指出，補(bǔ)充高劑量VD 可引起高鈣血癥，進(jìn)而導(dǎo)致不可逆性的心血管和腎臟損傷［7］。故臨床也不應(yīng)盲目地大范圍應(yīng)用VD，應(yīng)進(jìn)一步研究RRTI患兒補(bǔ)充VD 的最佳時(shí)機(jī)及劑量，在VD 安全使用范圍內(nèi)最大限度地保障患兒健康。

4.2 補(bǔ)充鐵劑的價(jià)值

張會(huì)等［40］的研究顯示，IDA患兒使用右旋糖酐鐵口服液治療后，CD3+和CD4+水平及CD4+/CD8+較治療前升高。苑赟等［41］的研究顯示，口服右旋糖酐鐵（4～6 mg/kg）的RRTI患兒治療有效率更高，臨床復(fù)發(fā)率更低。乳鐵蛋白可調(diào)節(jié)腸道對(duì)鐵的吸收。趙天蘭等［42］采用乳鐵蛋白膠囊聯(lián)合孟魯斯特治療RRTI后，下呼吸道感染患兒體內(nèi)T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平均顯著上升。因此，鐵劑補(bǔ)充可有效改善RRTI患兒機(jī)體的免疫水平。

但HOFFMANN 等［43］指出，機(jī)體感染時(shí)若補(bǔ)充外源性鐵劑，可為病原體提供可利用的自由鐵離子，從而增強(qiáng)其增殖能力，加重機(jī)體感染，其建議在補(bǔ)鐵之前進(jìn)行短期抗微生物或抗寄生蟲(chóng)治療［43］。因此，對(duì)于RRTI 患兒鐵劑使用的最佳時(shí)機(jī)與劑量，應(yīng)進(jìn)行更深入的臨床研究以確定，以防感染加重等情況的發(fā)生。

5 結(jié)語(yǔ)

RRTI病因復(fù)雜，有效的病因治療難以實(shí)現(xiàn)，故該病的防治主要集中在使用如細(xì)菌溶解產(chǎn)物、中草藥制劑等免疫調(diào)節(jié)劑預(yù)防，以及使用抗菌藥物等進(jìn)行對(duì)癥治療［1］，但近些年隨著抗菌藥物的過(guò)度使用及耐藥性的發(fā)生，提示其使用應(yīng)更謹(jǐn)慎。故對(duì)RRTI 提倡先防后治，以降低該病的發(fā)病率為臨床工作重心。

VD 及鐵水平對(duì)RRTI 患兒的免疫功能極為重要。機(jī)體非特異性免疫及特異性免疫功能可因VD 水平變化而受到影響；ID 可影響機(jī)體非特異性免疫及細(xì)胞免疫，但對(duì)體液免疫的影響有待進(jìn)一步研究。補(bǔ)充VD 及鐵劑對(duì)于防治兒童RRTI 有積極意義。但目前尚無(wú)指南明確指出RRTI 患兒VD 及鐵劑補(bǔ)充的具體劑量及補(bǔ)充時(shí)機(jī)，有待進(jìn)一步深入研究，以為臨床提供更有針對(duì)性、更安全的VD 和鐵補(bǔ)充方案，提高兒童RRTI 的治療效果。