干燥方式對(duì)小承氣湯浸膏粉物理指紋圖譜及化學(xué)成分的影響

鄧桂海 徐東婷 方朝纘 王瑜婷 彭幫貴 陳灶樹 孫冬梅

廣東一方制藥有限公司 廣東省中藥配方顆粒企業(yè)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東佛山 528244

小承氣湯是2018 年國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》方劑[1]。藥理研究表明，小承氣湯對(duì)術(shù)后腸梗阻[2-3]、胃腸動(dòng)力恢復(fù)[4-6]和便秘[7-9]等胃腸動(dòng)力障礙性疾病具有良好的臨床療效。小承氣湯顆粒運(yùn)用現(xiàn)代制劑工藝，以炮制規(guī)范的中藥飲片為原料，經(jīng)提取、濃縮、干燥、制粒等工序而制得，具有無須煎煮、直接沖服、衛(wèi)生安全、療效確切、方便攜帶等特點(diǎn)。干燥工藝是中藥浸膏粉制備過程的關(guān)鍵工藝，制劑產(chǎn)品的安全性、有效性、均一性和穩(wěn)定性等與中藥浸膏粉物理化學(xué)性質(zhì)緊密相關(guān)。本研究構(gòu)建了物理指紋圖譜，同時(shí)測(cè)定不同干燥方式小承氣湯浸膏粉指標(biāo)成分的含量，結(jié)合相似度分析、壓縮成型性分析、聚類分析，比較不同干燥方式浸膏粉物理化學(xué)性質(zhì)的相似性和差異性，為小承氣湯干燥方式的選擇及后續(xù)制劑工藝研究提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀，冷凍干燥箱，噴霧干燥儀，真空干燥箱，電熱鼓風(fēng)干燥箱。

柚皮苷、新橙皮苷、和厚樸酚、厚樸酚、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚對(duì)照品均購自中國(guó)食品藥品檢定研究院。

2 方法與結(jié)果

2.1 浸膏粉的制備

經(jīng)文獻(xiàn)考證[10]，確定小承氣湯的處方為大黃、姜厚樸、麩炒枳實(shí)，浸膏的制備方法為：取上述3 味，加適量水煎煮，濾過，濃縮成清膏，將所得到的小承氣湯清膏均分為4 份，分別進(jìn)行噴霧干燥、冷凍干燥、鼓風(fēng)干燥及真空干燥。噴霧干燥：將液體物料霧化后，通入干熱空氣，蒸發(fā)水分得到固體物料；冷凍干燥：將液體物料冷凍至冰點(diǎn)以下，在較高真空下將冰蒸發(fā)而得到固體物料；鼓風(fēng)干燥：將液體物料在干熱空氣中攤晾蒸發(fā)水分得到固體物料，真空干燥：將液體物料在真空狀態(tài)加熱，加速蒸發(fā)水分得到固體物料。

2.2 物理指紋圖譜的構(gòu)建

2.2.1 指標(biāo)的確定 根據(jù)浸膏粉的物理特征，其粉體學(xué)性質(zhì)可歸納為流動(dòng)性、堆積性、可壓性、穩(wěn)定性和均一性[11]。其中豪斯納比（IH）和休止角（α）用以說明粉體的流動(dòng)能力，表征流動(dòng)性；松密度（Da）和振實(shí)密度（Dc）用以說明粉體的質(zhì)地疏松情況，表征堆積性；顆粒間孔隙率（Ie）和卡爾指數(shù)（IC）用以說明粉體的壓縮成固體的能力，表征可壓性；水分（HR）和吸濕性（H）用以說明粉體的潤(rùn)滑性能和制劑成型后的穩(wěn)定性，表征穩(wěn)定性；相對(duì)均齊度指數(shù)（Iθ）用以說明粉體的粒徑和分布的情況，表征均一性。

2.2.2 各二級(jí)指標(biāo)的測(cè)定及計(jì)算 粉體物理指紋圖譜指標(biāo)的測(cè)定首選法定標(biāo)準(zhǔn)收載的方法。

2.2.3 物理指紋圖譜的指標(biāo)轉(zhuǎn)化 各個(gè)代表粉體性質(zhì)的物理指標(biāo)的常見數(shù)值范圍參考《中華人民共和國(guó)藥典》（2020 年版4 部）和相關(guān)文獻(xiàn)[12-14]，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，見表1。

表1 二級(jí)指標(biāo)范圍及轉(zhuǎn)化公式

2.2.4 物理指紋圖譜的構(gòu)建 取不同干燥方式的浸膏粉測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，依據(jù)“2.2.3”項(xiàng)下轉(zhuǎn)化公式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，見表2。以4 種干燥方式樣品的9 個(gè)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化值為半徑繪制雷達(dá)圖，并以其均值為半徑繪制雷達(dá)圖作為均值對(duì)照?qǐng)D譜，見圖1。噴霧干燥與冷凍干燥所得浸膏粉物理性質(zhì)較相似。

圖1 4 種干燥方式物理指紋圖譜及對(duì)照物理指紋圖譜

表2 相關(guān)物理參數(shù)與轉(zhuǎn)化值

2.2.5 物理指紋圖譜評(píng)價(jià) ①相似度分析。比較不同干燥方式浸膏粉物理指紋圖譜異同情況，見表3，噴霧干燥粉與冷凍干燥粉相似度較高。②聚類分析。如圖2 所示，分為兩大類，一類為鼓風(fēng)干燥浸膏粉和真空干燥浸膏粉，另一類為噴霧干燥浸膏粉和冷凍干燥浸膏粉，說明噴霧干燥浸膏粉與冷凍干燥浸膏粉物理屬性差異性較小，真空干燥浸膏粉和鼓風(fēng)干燥浸膏粉物理屬性相近，與相似度分析得到的結(jié)果一致。③壓縮成型性分析。通過計(jì)算出參數(shù)輪廓指數(shù)（IP=P ≥5/PA）、參數(shù)指數(shù)（IPP）及良好可壓性指數(shù)（IGC=IPP×k），可以較客觀地評(píng)價(jià)粉體壓縮成固體的能力[12]。當(dāng)IP ＞ 0.4，IPP ≥4，IGC ≥4 時(shí)，粉體具有良好的壓縮成型性；當(dāng)IP ＜ 0.4，IPP 和IGC ＜ 4 時(shí)，粉體壓縮成型性較差。由表4 結(jié)果可得，噴霧干燥浸膏粉與冷凍干燥浸膏粉兩者壓縮成型情況相近，真空干燥浸膏粉與鼓風(fēng)干燥浸膏粉兩者壓縮成型情況相近。

圖2 不同干燥粉聚類分析結(jié)果

表3 不同干燥方式物理指紋圖譜相似度

表4 浸膏粉可壓縮成型性分析

2.3 樣品含量測(cè)定

取4 種干燥方式的浸膏粉進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算各成分的含量，見表5。

表5 不同干燥方法樣品測(cè)定結(jié)果

3 討論

本研究采用物理指紋圖譜評(píng)價(jià)方法，對(duì)小承氣湯浸膏粉堆積性、流動(dòng)性、可壓性、穩(wěn)定性和均一性進(jìn)行綜合表征，聚類分析顯示，鼓風(fēng)干燥浸膏粉與真空干燥浸膏粉聚為Ⅰ類，噴霧干燥浸膏粉和冷凍干燥浸膏粉聚為Ⅱ類。冷凍干燥是《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[15]基準(zhǔn)樣品制備建議的浸膏干燥方式，相似度分析中發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥粉與冷凍干燥粉的物理指紋圖譜性質(zhì)接近，且化學(xué)成分含量無顯著差異，故噴霧干燥是較優(yōu)的小承氣湯浸膏干燥方式。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，優(yōu)選噴霧干燥為小承氣湯浸膏干燥方式。

構(gòu)建制劑中間體的物理指紋圖譜，提供了較可行的評(píng)價(jià)產(chǎn)品批間質(zhì)量一致性的方法，為制劑成品的工藝研究和優(yōu)化奠定基礎(chǔ)[16]。本研究未完全包括實(shí)際生產(chǎn)中其他中藥浸膏干燥方式，例如帶式干燥、遠(yuǎn)紅外干燥等，并且本次實(shí)驗(yàn)藥材批次單一，有一定的局限性，因此，本研究結(jié)果僅為經(jīng)典名方浸膏的干燥方式提供一定的參考。