催乳素細(xì)胞腺瘤患者IGF-1及IGFBP-3的表達(dá)和意義

袁昌麗 楊雷 趙寧輝 呂正超 徐顯鑫 王麗娟

[摘要]?目的?分析催乳素細(xì)胞腺瘤患者胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like?growth?factor?1，IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like?growth?factor?binding?protein?3，IGFBP-3）的表達(dá)及其臨床意義。方法?選取2018年1月至2021年12月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的60例催乳素細(xì)胞腺瘤患者作為研究組，選取同期進(jìn)行健康體檢的60名志愿者作為對(duì)照組。比較研究組及對(duì)照組IGF-1和IGFBP-3的表達(dá)情況及IGF-1/IGFBP-3比值。結(jié)果?研究組IGF-1表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組IGFBP-3表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；不同性別的催乳素細(xì)胞腺瘤患者IGF-1表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），侵襲性腫瘤患者的IGF-1表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值較非侵襲性腫瘤患者高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。通過受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析，IGF-1表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值對(duì)催乳素細(xì)胞腺瘤預(yù)后有較為優(yōu)勢(shì)且顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值，IGFBP-3表達(dá)水平對(duì)催乳素細(xì)胞腺瘤診斷無(wú)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)論?IGF-1及IGF-1/IGFBP-3比值對(duì)于催乳素細(xì)胞腺瘤預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，值得臨床醫(yī)師關(guān)注。

[關(guān)鍵詞]?催乳素；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1；胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白

[中圖分類號(hào)]?R739.41??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.006

Expression?and?significance?of?IGF-1?and?IGFBP-3?in?patients?with?prolactin-cell?adenoma

YUAN?Changli1，?YANG?Lei1，?ZHAO?Ninghui2，?LYU?Zhengchao2，?XU?Xianxin3，?WANG?Lijuan1

1.Department?of?Nuclear?Medicine，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University，?Kunming?650101，?Yunnan，?China;?2.Department?of?Neurosurgery，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University，?Kunming?650101，?Yunnan，?China;?3.Department?of?Emergency?Medicine，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University，?Kunming?650101，?Yunnan，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?expression?of?insulin-like?growth?factor?1?（IGF-1）?and?insulin-like?growth?factor?binding?protein?3?（IGFBP-3）?in?patients?with?prolactin-cell?adenoma?and?their?clinical?significance.?Methods?A?total?of?60?patients?with?prolactin-cell?adenoma?admitted?to?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Kunming?Medical?University?from?January?2018?to?December?2021?were?selected?as?the?study?group，?and?60?volunteers?who?underwent?health?check-ups?during?the?same?period?were?selected?as?the?control?group.?The?expression?of?IGF-1?and?IGFBP-3?and?the?ratios?of?IGF-1/IGFBP-3?were?compared?between?the?study?group?and?the?control?group.?Results?The?IGF-1?expression?level?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?higher?in?the?study?group?than?those?in?the?control?group，?and?the?differences?were?all?statistically?significant?（P<0.05），?but?no?statistically?significant?difference?in?IGFBP-3?expression?levels?between?the?two?groups?（P>0.05）.?The?differences?in?IGF-1?expression?levels?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?not?statistically?significant?（P>0.05）?when?compared?patients?with?prolactin-cell?adenoma?of?different?genders，?while?IGF-1?expression?levels?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?higher?in?patients?with?invasive?tumours?than?those?in?patients?with?non-invasive?tumours，?both?of?which?were?statistically?significant?（P<0.05）.?The?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?analysis?showed?that?the?IGF-1?expression?level?and?IGF-1/IGFBP-3?ratio?were?superior?and?significant?predictors?of?prognosis?in?prolactin-cell?adenoma，?while?the?IGFBP-3?expression?level?was?not?a?significant?predictor?of?prolactin-cell?adenoma?diagnosis.?Conclusion?The?ratio?of?IGF-1?and?IGF-1/IGFBP-3?can?predict?the?prognosis?of?prolactin-cell?adenoma，?which?is?worth?the?attention?of?clinicians.

[Key?words]?Prolactin;?Insulin-like?growth?factor?1;?Insulin-like?growth?factor?binding?protein?3

垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pituitary?neuroendocrine?tumors，PitNETs）是較常見的顱內(nèi)腫瘤之一，其發(fā)病率逐漸增加，約占顱內(nèi)腫瘤的10%和垂體腫瘤的30%～50%，包括非特指的垂體腺瘤、生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤、催乳素細(xì)胞腺瘤等[1]。催乳素細(xì)胞腺瘤在育齡婦女中較為常見，發(fā)病高峰在30歲左右，也可見于絕經(jīng)后；女性的催乳素細(xì)胞腺瘤大多是微腺瘤，男性患者存在就診年齡大、腫瘤大、催乳素水平高和腫瘤侵襲性生長(zhǎng)等特點(diǎn)。發(fā)病率約為9/10萬(wàn)。在中國(guó)，大部分催乳素細(xì)胞腺瘤患者可使用多巴胺受體激動(dòng)劑（dopamine?agonist，DA）如溴隱亭、卡麥角林等治療，有效率高達(dá)90%，但臨床上仍有10%～15%的患者出現(xiàn)耐藥[2]。男性患者相對(duì)少見，由于缺乏臨床癥狀，確診時(shí)間較長(zhǎng)。垂體瘤的治療取決于腫瘤亞型，催乳素細(xì)胞腺瘤最初用多巴胺能療法治療。對(duì)于其他亞型，一線治療是通過顯微鏡或內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)行經(jīng)蝶骨切除術(shù)。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)包括垂體功能減退、腦脊液滲漏或腦膜炎。胰島素樣生長(zhǎng)因子家族（insulin-like?growth?factors，IGFs）與腫瘤尤其是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系成為近年研究的熱點(diǎn)，其家族主要兩大成員為胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like?growth?factor?1，IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like?growth?factor?binding?protein?3，IGFBP-3）。研究顯示，IGFs能與IGFBP-3受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路及各類蛋白、細(xì)胞因子，推進(jìn)細(xì)胞有絲分裂發(fā)生，對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展起重要作用[3]。但關(guān)于IGF-1、IGFBP-3在催乳素細(xì)胞腺瘤中的表達(dá)及其臨床意義的報(bào)道目前相對(duì)少見。本研究將分析催乳素細(xì)胞腺瘤患者血清IGF-1、IGFBP-3水平表達(dá)及其臨床意義，旨在為催乳素細(xì)胞腺瘤的術(shù)前診療術(shù)后康復(fù)提供新思路新方法。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2018年1月至2021年12月昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的60例催乳素細(xì)胞腺瘤患者作為研究組，選取同期進(jìn)行健康體檢的60名志愿者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組均通過組織病理學(xué)診斷確診；②對(duì)照組健康體檢的志愿者體檢結(jié)果無(wú)明顯異常，無(wú)惡性腫瘤病史、無(wú)各種原因重癥感染歷、無(wú)各類移植史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他區(qū)域腫瘤，或催乳素細(xì)胞腺瘤為非原發(fā)性腫瘤；②肝腎功能不全；③合并重癥感染；④抽血采樣時(shí)處于急/慢性感染期；⑤合并自身免疫性疾病或患有原發(fā)/繼發(fā)性免疫缺陷病。研究組中，男29例，女31例，平均年齡（42.00±?9.86）歲。對(duì)照組中，男30例，女30例，平均年齡（45.00±8.85）歲。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已通過昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：審-PJ-科-2022-57），患者及健康體檢志愿者均簽署知情同意書。

1.2??方法

上午8～10時(shí)，對(duì)疑診催乳素細(xì)胞腺瘤的患者靜脈采血。空腹抽血前需靜坐20min后，進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3檢測(cè)。使用一次性真空采血管促凝管（分離膠/促凝劑，黃管）采取2管血樣，分別5ml，采血后顛倒混勻5～8次，直立靜置至少30min后離心，3500轉(zhuǎn)/min，離心10min，取上清液，進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3檢測(cè)?；颊哐獫{使用塑料EDTA抗凝血采血管（紫管），取2ml血樣，采血后顛倒混勻5～8次，3500轉(zhuǎn)/min，離心5min，用來(lái)進(jìn)行IGFBP-3檢測(cè)。如果樣本收集后不及時(shí)檢測(cè)，請(qǐng)按一次用量分裝，凍存于-20℃環(huán)境，避免反復(fù)凍融。檢測(cè)時(shí)，冷藏標(biāo)本需在室溫平衡20min混勻后，才可倒入檢測(cè)試管備用；把儀器耗材準(zhǔn)備完畢，定標(biāo)，定標(biāo)過后；嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)控后進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)按照試驗(yàn)說(shuō)明進(jìn)行。

塑料EDTA抗凝血采血管（紫管）（EDTAK2）購(gòu)自Genenode公司，一次性真空采血管促凝管（分離膠/?促凝劑，黃管）（D220337F）購(gòu)自德國(guó)Vacuette公司，高速冷凍離心機(jī)（C5080R）購(gòu)自上海Metash公司。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較使用方差分析F檢驗(yàn)，兩組間比較使用LSD-t檢驗(yàn)。繪制受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析IGF-1、IGFBP-3及IGF-1/IGFBP-3比值對(duì)催乳素細(xì)胞腺瘤診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平比較

兩組患者IGF-1表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。兩組IGFBP-3表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2??不同臨床特征患者IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平

不同性別的催乳素細(xì)胞腺瘤患者IGF-1表達(dá)及IGF-1/IGFBP-3比值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；侵襲性腫瘤患者IGF-1表達(dá)及IGF-1/IGFBP-3比值高于非侵襲性腫瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3??IGF-1、IGFBP-3表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值對(duì)催乳素細(xì)胞腺瘤預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

通過ROC曲線分析，IGF-1表達(dá)水平及IGF-1/IGFBP-3比值對(duì)催乳素細(xì)胞腺瘤預(yù)后較有優(yōu)勢(shì)，且有顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值。IGFBP-3表達(dá)水平對(duì)催乳素細(xì)胞腺瘤診斷無(wú)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值，見表3、圖1。

3??討論

下丘腦多巴胺是催乳素分泌的主要調(diào)節(jié)劑，雖然其他垂體前葉激素主要受下丘腦正調(diào)節(jié)作用，但多巴胺具有抑制作用。研究表明，許多激素如促甲狀腺激素釋放激素、血管活性肽和催產(chǎn)素可能會(huì)增加催乳素水平[4]。催乳素細(xì)胞腺瘤是多樣化的腫瘤，可表現(xiàn)為惰性微腺瘤到侵襲性大腺瘤，在極少數(shù)情況下為侵襲性轉(zhuǎn)移癌。使用DA治療對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)仍然是一種非常合適和可靠的方式，例如溴隱亭或卡麥角林，可抑制催乳素釋放并導(dǎo)致腫瘤縮??；但不良反應(yīng)大，患者通常不能耐受，療效性不佳，預(yù)后極差。對(duì)于DA抵抗或不耐受的催乳素細(xì)胞腺瘤患者、藥物治療出現(xiàn)腦脊液鼻漏且經(jīng)保守手段治療無(wú)效以及因腫瘤卒中引起的一系列明顯顱神經(jīng)癥狀患者，均應(yīng)選擇手術(shù)治療。手術(shù)方式包括開顱手術(shù)和經(jīng)蝶微創(chuàng)手術(shù)。開顱手術(shù)存在創(chuàng)傷大、費(fèi)用高和恢復(fù)慢等缺點(diǎn)，近年來(lái)經(jīng)蝶微創(chuàng)手術(shù)迅速發(fā)展，已經(jīng)成為催乳素型垂體微腺瘤手術(shù)的首選[5]。對(duì)于侵襲性催乳素細(xì)胞腺瘤患者需要多模式治療，強(qiáng)調(diào)通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理的重要性。故探究有效的生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)催乳素細(xì)胞腺瘤診斷十分必要，可能為該病臨床診療和預(yù)后評(píng)估提供新研究思路及方法。

催乳素細(xì)胞腺瘤分為家族性和散發(fā)性兩個(gè)亞組。在家族性催乳素細(xì)胞腺瘤患者中，致病突變基因是MEN1，催乳素細(xì)胞腺瘤在MEN1患者的家族性PitNETs中最常見，據(jù)報(bào)道催乳素瘤也可發(fā)生在PRKAR1A、CDKN1B（MEN4）或AIP（FIPA）基因突變的家族中[6]。目前MEN1基因突變導(dǎo)致催乳素細(xì)胞腺瘤的確切分子機(jī)制仍不清楚。在內(nèi)分泌細(xì)胞中，MEN1基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物MENIN通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制基因如CDKN1B或CDKN2C對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生積極影響。因此，MEN1被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因。與任何其他垂體腫瘤相反，種系MEN1基因突變導(dǎo)致催乳素、長(zhǎng)激素（growth?hormone，GH）或促甲狀腺激素（thyroid?stimulating?hormone，TSH）水平異常的PitNET的原因尚不清楚，可能是MENIN以某種方式與PIT1相互作用，PIT1是在生長(zhǎng)細(xì)胞、乳腺細(xì)胞和促甲狀腺細(xì)胞中特異性表達(dá)的常見轉(zhuǎn)錄因子，并促進(jìn)與激素合成和細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的PIT1依賴性基因轉(zhuǎn)錄[7]。

在肝臟中，GH刺激IGF-1的產(chǎn)生，IGF-1作為肽激素可調(diào)節(jié)GH釋放，建立負(fù)反饋回路；在靶細(xì)胞表面，IGF-1與IGF-1R結(jié)合，IGF-1R自磷酸化并激活由胰島素受體底物蛋白和其他效應(yīng)物磷酸化介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/AKT信號(hào)通路。相反，與IGF-2R結(jié)合后的IGF-2不會(huì)轉(zhuǎn)導(dǎo)任何細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。IGF-1和IGF-2的生物利用度由6個(gè)IGFBP超家族（IGFBP1-6）控制，其特征是對(duì)IGF的親和力高于IGF受體[6]。循環(huán)IGF主要與IGFBP-3和酸不穩(wěn)定亞基結(jié)合，形成可解離的三元復(fù)合物，使IGF-IGFBP復(fù)合物通過血管并到達(dá)靶組織，增強(qiáng)細(xì)胞有絲分裂、促進(jìn)細(xì)胞DNA和RNA合成增多，增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，從而使細(xì)胞快速?gòu)腉1期到S期[7]。

本研究結(jié)果表明，催乳素細(xì)胞腺瘤患者IGF-1水平高于對(duì)照組，侵襲性垂體腺瘤患者IGF-1水平高于非侵襲性垂體腺瘤患者。由此可見，血清中IGF-1水平在不同臨床特色的垂體腺瘤患者中存在明顯差異。有研究報(bào)道，作為分泌蛋白家族成員之一的IGFBP-3蛋白，能夠與IGF-1結(jié)合發(fā)揮IGF-1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用降低其生物效度，已經(jīng)成為IGFs家族中促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的調(diào)節(jié)蛋白，IGFBP-3蛋白利用對(duì)IGFs生物活性的調(diào)控影響腫瘤細(xì)胞的增生、侵襲和凋亡[8]。再者，IGFBP-3和IGF-1結(jié)合后能夠切斷IGF-1激活MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路的能力，抑制IGF-1對(duì)細(xì)胞有絲分裂和分化作用，惡性腫瘤特別是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)IGFBP-3一般為低表達(dá)[9]。結(jié)合本研究結(jié)果進(jìn)行分析，IGFBPs雖然能后影響IGFs與其特異性受體之間的相互作用，但其還具有獨(dú)立于IGFs的生物學(xué)效應(yīng)，其發(fā)揮調(diào)節(jié)作用不單純依靠IGF-1，例如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix?metallo-proteinases，MMPs）等均可影響IGFBP-3水平。有研究顯示，IGF-1在多類腫瘤細(xì)胞中呈異常表達(dá)，但截至目前還未在催乳素細(xì)胞腺瘤患者中發(fā)現(xiàn)IGF-1水平是否存在異常表達(dá)，但在多種惡性腫瘤中IGF-1水平異常增高[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)多類組織均能分泌IGFPB-3，并且IGFPB-3旁/自分泌能夠影響細(xì)胞的增殖和凋亡，其原因主要是能獨(dú)立或與其他蛋白質(zhì)結(jié)合發(fā)揮互作效應(yīng)，進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡[12]。本研究結(jié)果顯示，催乳素細(xì)胞腺瘤患者相對(duì)于正?；颊逫GF-1/IGFBP-3比值顯著高表達(dá)，且IGF-1/IGFBP-3比值與患催乳素細(xì)胞腺瘤顯著正相關(guān)，本研究進(jìn)一步使用ROC曲線進(jìn)行分析，結(jié)果顯示IGF-1、IGF-1/?IGFBP-3比值對(duì)催乳素細(xì)胞腺瘤患者預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。由此可見，IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比值可作為該病診療和預(yù)后評(píng)價(jià)的一類可參考指標(biāo)。

綜上所述，催乳素細(xì)胞腺瘤患者存在IGF-1、IGF-1/IGFBP-3比值異常增高現(xiàn)象，并可對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，該預(yù)測(cè)模型具有一定優(yōu)勢(shì)，值得臨床關(guān)注。但本研究為回顧性研究，且樣本量較小，可能存在一定的偏倚。在今后研究中，我們將擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步預(yù)測(cè)分析，為IGF-1、IGFBP-3能夠在未來(lái)作為一種潛在預(yù)測(cè)靶點(diǎn)奠定一定的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2022–09–03）

（修回日期：2023–02–08）

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