基于臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建煙霧病與非煙霧病缺血性卒中的鑒別診斷模型

滕勇士, 代淑華, 劉慧勤, 秦靈芝, 薛紅飛, 徐佳佳, 李 瑋

(1. 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河南 鄭州, 450003;2. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南 新鄉(xiāng), 453003; 3. 河南大學(xué), 河南 鄭州, 450046)

煙霧病(MMD)是一種腦血管疾病,表現(xiàn)為雙側(cè)頸內(nèi)動脈(ICA)遠端或大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)起始段慢性進行性狹窄或閉塞[1]。MMD首發(fā)癥狀主要為腦缺血和腦出血[2]。目前, MMD診斷金標(biāo)準(zhǔn)為數(shù)字減影血管造影術(shù)(DSA)[3], 但缺少針對MMD缺血性腦卒中的初步篩選方法,且繼發(fā)于MMD的缺血性卒中與其他病因(非MMD)缺血性卒中的臨床表現(xiàn)相似[4], 在缺少DSA、磁共振血管成像(MRA)等影像學(xué)檢查的前提下,通常與其他病因缺血性卒中難以鑒別[5-6]。因此,本研究利用臨床數(shù)據(jù)構(gòu)建MMD的鑒別診斷模型,以期實現(xiàn)MMD的早期診斷,降低MMD缺血性卒中患者的誤診率,以及改善MMD患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月1日—2022年5月1日在河南省人民醫(yī)院腦血管病區(qū)確診為MMD的缺血性卒中患者150例和非MMD缺血性卒中患150例。將納入研究的MMD和非MMD缺血性卒中患者按照7∶3的比例分為訓(xùn)練組(210例)和驗證組(90例)。MMD缺血性卒中患者納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合2012年日本MMD診療指南中MMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7], 并經(jīng)DSA明確診斷為MMD者; ② 經(jīng)磁共振成像(MRI)及CT確診處于腦缺血狀態(tài)者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并有感染、腫瘤、癌癥及嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病者; ② 排除影像學(xué)有顱底異常血管影,但合并動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、馬凡綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、鐮狀細胞性貧血等相關(guān)疾病者。非MMD缺血性卒中患者納入標(biāo)準(zhǔn): 符合第4屆全國腦血管學(xué)術(shù)會議提出的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8], 并有CT或MRI等影像學(xué)表現(xiàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn): 頭顱MRA或DSA等影像學(xué)檢查符合MMD腦血管異常表現(xiàn)者。

1.2 方法

收集所有研究對象的人口統(tǒng)計學(xué)特征(性別、年齡)以及腦血管危險因素(高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、飲酒史、吸煙史); 記錄所有患者高同型半胱氨酸血癥(HHCY)以及游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、白蛋白(ALB)、同型半胱氨酸(HCY)、尿酸(UA)、血肌酐(SCR)、空腹血糖(GLU)、白細胞(WBC)、淋巴細胞(LYM)、血小板(PLT)、D-二聚體(DD)等實驗室相關(guān)檢查數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

基于SPSS單因素回歸分析的變量篩選結(jié)果,把篩選出的變量(P<0.05)分別納入Logistic回歸、Lasso交叉驗證回歸、支持向量機(SVM)共3種建模方法,構(gòu)建鑒別診斷模型。構(gòu)建模型均使用統(tǒng)計軟件(R, version 4.1.3; https://www.r-project.org)進行,并通過C統(tǒng)計量選擇最優(yōu)模型, C統(tǒng)計量越大,模型區(qū)分能力越強。使用R語言中的rms包(R rms, version 4.1.3; http://www.r-project.org)繪制列線圖,利用列線圖評分預(yù)估MMD的診斷概率。使用校正曲線評估列線圖的預(yù)測效能,預(yù)測概率越接近45°對角線則預(yù)測概率越接近實際概率。

2 結(jié) 果

2.1 參與者臨床特征

將納入研究的MMD和非MMD缺血性卒中患者按照7∶3的比例分為訓(xùn)練組(210例)和驗證組(90例),分別有105例(50%)和45例(50%)經(jīng)DSA確診為MMD的患者分布于2組。訓(xùn)練組和驗證組的基線資料見表1。

表1 參與者臨床特征

圖2 鑒別MMD和非MMD缺血性卒中的列線圖

A: 列線圖在訓(xùn)練組中預(yù)測概率和實際概率; B: 列線圖在驗證組中預(yù)測概率和實際概率。圖3 列線圖在2組中的預(yù)測概率和實際概率

2.2 模型構(gòu)建與驗證

在訓(xùn)練組中進行單因素回歸分析。采用單因素回歸分析對變量進行初步篩選,以保證模型的可靠性(表2), 并將差異顯著(P<0.05)的變量分別納入Logistic回歸、Lasso回歸及SVM構(gòu)建鑒別診斷模型。為了篩選出區(qū)分能力最好的模型,本研究分別比較各模型在訓(xùn)練組和驗證組的受試者工作特征(ROC)曲線的曲線下面積(AUC), 訓(xùn)練組中Logistic回歸AUC為0.87, Lasso回歸AUC為0.85, SVM的AUC為0.85, 驗證組中Logistic回歸AUC為0.88, Lasso回歸AUC為0.82, SVM的AUC為0.86, 經(jīng)過比較Logistic回歸模型的C統(tǒng)計量最大,區(qū)分能力最好(圖1)。

表2 基于訓(xùn)練組數(shù)據(jù)的單變量Logistic回歸分析

A: 訓(xùn)練組中3個鑒別診斷模型的ROC曲線; B: 驗證組中3個鑒別診斷模型的ROC曲線。圖1 2組中3個鑒別診斷模型的ROC曲線

2.3 列線圖繪制與驗證

多因素Logistic回歸分析P<0.05的結(jié)果用優(yōu)勢比(95%CI)和P表示, FT3、HCY、年齡、收縮壓、TC、ALB為MMD缺血性卒中的獨立影響因素(P<0.05或P<0.01), 將這些獨立影響因素納入列線圖,二分類Logistic回歸模型被可視化,見表3、圖2。

表3 基于訓(xùn)練組數(shù)據(jù)的多因素Logistic回歸分析

使用列線圖時,找到每個變量在相應(yīng)軸的位置,并向上畫1條線來確定每個變量的分數(shù),計算所有變量總分,從總分數(shù)軸上對應(yīng)的點畫1條線來確定診斷為MMD的概率。

最后,用列線圖去鑒別訓(xùn)練組和驗證組中的所有患者,列線圖在訓(xùn)練組C統(tǒng)計量為0.87, 具有良好的區(qū)分能力。將列線圖的預(yù)測值與實際值進行比較, Hosmer-Lemeshow(擬合優(yōu)度檢驗)P=0.28, 提示模型的校準(zhǔn)度好,準(zhǔn)確度高。使用驗證組數(shù)據(jù)對列線圖進行檢驗,驗證組中C統(tǒng)計量為0.88, Hosmer-Lemeshow檢驗P=0.19, 列線圖同樣展示出不錯的鑒別能力。利用校正曲線對訓(xùn)練組及驗證組的校準(zhǔn)度進行可視化,顯示預(yù)測值與實際值基本上都分布在45°對角線上(圖3), 說明構(gòu)建的模型鑒別能力可靠。

2.4 基于列線圖評分的MMD風(fēng)險

列線圖評分的最佳臨界值為168分。在訓(xùn)練組使用該臨界值去鑒別MMD缺血性卒中患者時,靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為0.73、0.89、0.87、0.77; 在驗證組中,上述變量分別為0.87、0.76、0.78、0.85, 見表4。

表4 列線圖對MMD缺血性卒中鑒別的準(zhǔn)確性

3 討 論

繼發(fā)于MMD與非MMD的缺血性卒中的臨床表現(xiàn)相似,但與非MMD缺血性卒中不同的是, MMD患者可以通過血運重建手術(shù)進行治療[9], 因此能否及時對MMD患者做出診斷并采取有效治療至關(guān)重要。本研究采取易于獲得的臨床變量建立了一種鑒別診斷模型,該模型最終納入了FT3、HCY、年齡、收縮壓、TC及ALB共6個變量,并用列線圖對模型進行了可視化,本研究選取列線圖評分168分作為臨界值用于鑒別MMD缺血性腦卒中,得分≥168分的患者為MMD缺血性腦卒中的高危組,旨在利用列線圖從缺血性腦卒中患者中鑒別出MMD, 降低MMD的誤診率。

診斷MMD的常規(guī)方法為DSA、MRA聯(lián)合MRI[10], 但這些方法仍存在一些局限性。比如DSA作為MMD診斷的金標(biāo)準(zhǔn),是一種侵入性診斷方法,且不適用于伴有碘過敏、甲狀腺疾病患者[11]。

列線圖在當(dāng)前可用的預(yù)測模型工具中,不需要依附于特定的計算機軟件及大型的電子設(shè)備,操作簡單。本研究診斷模型可以實現(xiàn)對診斷結(jié)果的量化,花費低廉,且具有不錯的診斷效能。雖然該模型不能替代DSA診斷MMD, 但可以僅用臨床數(shù)據(jù)對MMD進行篩查,提高臨床醫(yī)生在缺血性腦卒中患者中進行MMD診斷的意識。

本研究發(fā)現(xiàn)FT3為MMD的獨立相關(guān)因素, MMD患者中FT4、TSH水平均高于非MMD卒中患者(OR>1), 提示甲狀腺激素及甲狀腺自身抗體的水平升高在MMD疾病的演進過程中起關(guān)鍵作用。研究[12-13]表明,在甲狀腺功能正常的MMD患者中,其甲狀腺激素水平高于正常對照組。一方面甲狀腺激素可以直接刺激交感神經(jīng)興奮引起顱內(nèi)大動脈收縮,并對血管壁的完整性有一定損害,進而導(dǎo)致顱內(nèi)供血血管狹窄。另一方面,甲狀腺激素水平升高也會增加腦組織代謝,增加其耗氧量,降低MMD患者顱內(nèi)氧儲備量[14]。相關(guān)報道[15]表明,大劑量激素沖擊及血漿置換治療后,患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及顱內(nèi)血管狹窄情況較前也有所改善。此外MMD和Graves病有共患家族史,表明遺傳因素和自身免疫因素可能在這2種疾病中起到了相似的致病作用[16]。本研究最終將FT3納入列線圖中,盡管模型鑒別效能良好,但這仍需要大樣本的前瞻性實驗進行驗證。

本研究發(fā)現(xiàn), MMD患者HCY水平顯著高于非MMD缺血性卒中患者。研究[17-18]表明, HCY升高會增加成人及兒童患MMD的風(fēng)險。HCY的致病機制較復(fù)雜, HCY可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生過多的超氧化物,超氧化物與NO反應(yīng)生成過氧硝酸鹽來降低NO的生物利用度[19]。HCY還可以促進平滑肌細胞的DNA合成及有絲分裂過程,促使平滑肌細胞增生及細胞外基質(zhì)堆積[20-21], 但其并不促進內(nèi)皮細胞增生,甚至抑制,這與MMD的血管病理相符[22]。但研究[23-24]表明, HCY升高與動脈粥樣硬化以及大腦中動脈狹窄密切相關(guān), HCY可作為非MMD缺血性卒中的危險因素。MMD缺血性卒中HCY水平顯著高于非MMD缺血性卒中[25], 這與本研究結(jié)果相符合。一項研究[26]表明,與HCY代謝相關(guān)的MTHFR基因位點rs9651118和TCN2基因位點rs117353193與MMD顯著相關(guān),可作為MMD的易感基因,且HCY可直接促進平滑肌細胞增生參與MMD發(fā)病,因此MMD患者通常具有更高的HCY水平。

本研究通過比較MMD卒中與非MMD卒中患者的年齡發(fā)現(xiàn), MMD患者出現(xiàn)卒中癥狀的年齡更小,這與相關(guān)研究[25]結(jié)果相一致,其研究表明MMD缺血性卒中較非MMD缺血性卒中的發(fā)病年齡更早。2組間的年齡差異可能與MMD獨特的發(fā)病高峰有關(guān)(18～44歲居多,可能與遺傳因素有關(guān)),相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查[27]證實了這一點。高血壓為腦卒中中最重要的獨立危險因素,尤其是收縮壓升高的相關(guān)性更為顯著[28]。高血壓狀態(tài)下,血流對血管壁的沖擊導(dǎo)致內(nèi)膜受損,引起血小板聚集及膽固醇沉積,造成管壁增厚、狹窄,最終導(dǎo)致缺血性卒中。然而MMD缺血性卒中為血管內(nèi)膜平滑肌細胞增生導(dǎo)致的血管狹窄引起的[22]。本研究發(fā)現(xiàn)與非MMD卒中患者相比, MMD患者的收縮壓和舒張壓明顯較低,收縮壓(P<0.05)被納入模型,相關(guān)研究[13, 29]與本研究結(jié)果相一致。

ALB降低和血脂異常為發(fā)生缺血性腦卒中的獨立危險因素[30-31]。血脂異常在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用,且研究[32]表明, TC水平每升高1 mmol/L, 腦卒中的發(fā)病風(fēng)險增加5%,缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險增加20%。本研究發(fā)現(xiàn), MMD缺血性卒中患者TC、TG、LDL水平均高于非MMD缺血性卒中患者,盡管TG、LDL并未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。腦缺血發(fā)作期機體處于應(yīng)激狀態(tài),白細胞介素(IL)-6及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平升高,并對ALB的合成呈負性調(diào)控[33], 且應(yīng)激狀態(tài)下,機體蛋白質(zhì)消耗增多。盡管高血壓、血脂異常及低ALB為缺血性卒中的危險因素,然而基于MMD獨特的發(fā)病機制,更傾向于一種由炎癥、免疫、遺傳等因素導(dǎo)致的疾病[34]。高血壓對血管壁的損傷、脂質(zhì)異常導(dǎo)致的斑塊沉積以及應(yīng)急狀態(tài)下ALB的大量消耗與非MMD缺血性卒中密切相關(guān),所以非MMD缺血性腦卒中患者往往具有更高的血壓、血脂和更低的ALB, 但這仍需要多中心大樣本的研究進一步驗證。本研究存在局限性,首先MMD的發(fā)病率相對較低,納入的樣本量不夠大,且收集的數(shù)據(jù)多來自本省居民,具有一定的地域性; 其次,盡管列線圖已經(jīng)表現(xiàn)出良好的鑒別能力,但仍需進行大樣本、前瞻性研究以進一步驗證列線圖的可靠性。