血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、神經(jīng)絲蛋白輕鏈水平對(duì)首發(fā)缺血性腦卒中后患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值

單 娜, 趙 麗, 林曉東

(河北省秦皇島市第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河北 秦皇島, 066600)

卒中后認(rèn)知障礙(PSCI)是急性缺血性腦卒中(AIS)后常見(jiàn)的一種后遺癥[1]。研究[2-3]表明,在卒中后3～6個(gè)月, AIS患者PSCI發(fā)生率為30%～69%,PSCI的發(fā)生不僅會(huì)影響患者肢體功能恢復(fù)和日常生活能力,還會(huì)增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),對(duì)患者康復(fù)、預(yù)后有嚴(yán)重影響。因此,早期識(shí)別PSCI風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)干預(yù)尤為重要,而尋找可靠的血液學(xué)標(biāo)志物成為臨床研究熱點(diǎn)?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)作為細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶,參與了腦組織缺血的病理過(guò)程,高水平MMP-9可能是認(rèn)知功能障礙的重要影響因素[4]。神經(jīng)絲蛋白輕鏈(NFL)屬于神經(jīng)絲的重要組成成分,中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)軸突發(fā)生損傷后, NFL會(huì)被釋放進(jìn)入腦脊液及血液中。研究[5]顯示,腦卒中患者血清NFL表達(dá)升高,且其水平能夠反映神經(jīng)損傷程度。MMP-9、NFL對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生具有預(yù)測(cè)作用,但關(guān)于其在PSCI中的研究尚少[6-7]。本研究探討血清MMP-9、NFL水平對(duì)首發(fā)AIS患者發(fā)生PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為早期診斷和干預(yù)提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2021年12月就診于河北省秦皇島市第二醫(yī)院的AIS患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)者; ② 首次發(fā)病,于發(fā)病72 h內(nèi)就診者; ③ 年齡≥18歲者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 卒中前認(rèn)知障礙者; ② 合并腦出血、腦腫瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者; ③ 合并帕金森病、癡呆等對(duì)認(rèn)知功能有影響的疾病者; ④ 有長(zhǎng)期酗酒史者; ⑤ 伴有功能性精神異常者; ⑥ 伴嚴(yán)重心肝肺功能障礙者; ⑦ 無(wú)法完成神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)定者。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的要求,患者或家屬對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集

收集患者一般資料,包括性別、年齡、受教育年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、既往史(高血壓、糖尿病等)、腦梗死分型和入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分等,并收集血常規(guī)指標(biāo),包括空腹血糖、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)等。

1.3 血清MMP-9、NFL水平測(cè)定

入院24 h內(nèi),采集患者外周靜脈血4 mL, 離心(3 000轉(zhuǎn)/min, 離心半徑為15 cm)10 min獲得血清,置于-80 ℃保存待測(cè)。檢測(cè)方法均采用酶聯(lián)免疫吸附法, MMP-9試劑盒購(gòu)于上海晶抗生物工程有限公司, NFL試劑盒購(gòu)于上海宇淳生物科技有限公司,檢測(cè)嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明書(shū)。

1.4 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估及分組

于卒中6個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪,采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)估。該量表包括語(yǔ)言、命名、抽象、注意力、定向力、延遲回憶和視空間與執(zhí)行力7個(gè)維度,總分為30分,評(píng)分≥26分為認(rèn)知功能正常[8]。根據(jù)MoCA評(píng)分情況對(duì)患者進(jìn)行分組,即PSCI組(MoCA評(píng)分<26分)與非PSCI組(MoCA評(píng)分≥26分)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

80例AIS患者中,男49例(61.25%), 女31例(38.75%); 年齡41～76歲,平均(64.28±8.41)歲; 發(fā)生PSCI者33例(41.25%, PSCI組),認(rèn)知正常者47例(58.75%, 非PSCI組); 腦梗死分型為前循環(huán)型37例(46.25%), 后循環(huán)型31例(38.75%), 前后循環(huán)型12例(15.00%)。

2.2 PSCI組與非PSCI組一般資料比較

PSCI組年齡和入院時(shí)NIHSS評(píng)分高于非PSCI組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組性別、BMI、吸煙史等其他一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

2.3 2組入院時(shí)血清MMP-9、NFL水平比較

PSCI組血清MMP-9、NFL水平高于非PSCI組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2 2組入院時(shí)血清MMP-9、NFL水平比較

2.4 血清MMP-9、NFL水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示,患者入院時(shí)MMP-9、NFL水平均與出院6個(gè)月后的MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.457、-0.512,P<0.05)。

2.5 Logsitic回歸分析

以隨訪6個(gè)月后是否發(fā)生PSCI為因變量(發(fā)生=1, 未發(fā)生=0), 以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因子(包括年齡、NIHSS評(píng)分等)和血清MMP-9、NFL水平為自變量行Logistic回歸分析,得出年齡(OR=1.468)、血清MMP-9水平(OR=1.694)、NFL水平(OR=1.802)是首發(fā)AIS患者發(fā)生PSCI的獨(dú)立影響因素(P<0.05), 見(jiàn)表3。

表3 AIS患者發(fā)生PSCI影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.6 血清MMP-9、NFL對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)效能

繪制入院時(shí)血清MMP-9、NFL水平預(yù)測(cè)PSCI的ROC曲線,其AUC分別為0.805、0.833, 二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.389,P=0.697); 二者聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC為0.905, 相比單一指標(biāo)均增大,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.540、2.112,P=0.011、0.041), 見(jiàn)表4、圖1。

表4 血清MMP-9、NFL對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)效能

圖1 血清MMP-9、NFL預(yù)測(cè)PSCI的ROC曲線

3 討 論

早期識(shí)別卒中后PSCI的高危人群,對(duì)于及時(shí)預(yù)防和改善患者預(yù)后有重要意義[9]。研究[10-11]表明,血液學(xué)生物標(biāo)志物與PSCI有密切關(guān)系,或許有助于評(píng)估卒中后PSCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),故尋找能夠在臨床開(kāi)展應(yīng)用的生物標(biāo)志物迫在眉睫。

研究[12]表明,血腦屏障功能損傷、血管炎癥反應(yīng)參與了AIS的發(fā)生發(fā)展。MMP-9作為金屬蛋白酶家族的重要成員,在細(xì)胞外基質(zhì)的重塑和降解中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,參與了機(jī)體神經(jīng)發(fā)育、傷口愈合和血管新生等多種病理過(guò)程。在AIS早期階段,在缺氧狀態(tài)下, MMP-9被誘導(dǎo)激活,其能夠介導(dǎo)緊密連接蛋白發(fā)生降解,而引起血腦屏障遭到破壞,繼而造成血管源性腦水腫,使得卒中后致殘風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[13]。此外,血腦屏障破壞還可引起腦內(nèi)血管炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和腦損傷等一系列神經(jīng)病理改變,這也是造成認(rèn)知障礙的重要因素[14]。研究[15]顯示,血清MMP-9水平與腦卒中患者病情嚴(yán)重程度相關(guān),并且有預(yù)后預(yù)測(cè)意義。基于558例AIS患者的研究[4]發(fā)現(xiàn), MMP-9水平增高與卒中后3個(gè)月的PSCI顯著相關(guān)。但MMP-9在卒中恢復(fù)期能夠促進(jìn)血管重塑,利于神經(jīng)功能的恢復(fù)[13]。因此,考慮到MMP-9在卒中恢復(fù)期存在的復(fù)雜機(jī)制,其與PSCI的相關(guān)性需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示, PSCI組入院時(shí)血清MMP-9水平顯著高于非PSCI組, MMP-9水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān),且Logistic分析表明血清MMP-9水平是PSCI的危險(xiǎn)因素,這說(shuō)明血清MMP-9水平與AIS患者PSCI的發(fā)生相關(guān),可用于卒中后PSCI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

NFL是作為神經(jīng)元細(xì)胞骨架的重要組成成分,對(duì)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)有著支持作用,并對(duì)軸突直徑有調(diào)節(jié)功能。當(dāng)神經(jīng)元變性或者軸突出現(xiàn)損傷后,NFL被大量釋放進(jìn)入間質(zhì)液、腦脊液以及血液中[16]。目前,NFL主要被用作亨廷頓病、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)退行性疾病后認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)志物[17]。NFL還可作為老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。研究[18]顯示,腦卒中患者NFL呈高表達(dá),且與神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度有著正相關(guān)關(guān)系。研究[19]表明,較高的基線NFL水平與卒中后3個(gè)月神經(jīng)功能恢復(fù)不良具有相關(guān)性?；?42例AIS患者的研究[20]分析顯示,血清NFL水平是卒中2年后預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素。目前, NFL在腦卒中研究中主要是作為反映病情進(jìn)展的指標(biāo),其對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)作用有待明確。本研究結(jié)果顯示,血清NFL水平在卒中PSCI患者中表達(dá)較高,是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這表明NFL也可作為卒中后PSCI的風(fēng)險(xiǎn)的早期參考指標(biāo)。

本研究進(jìn)一步采用ROC曲線評(píng)價(jià)了血清MMP-9、NFL水平對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果表明, MMP-9、NFL均對(duì)PSCI有較高預(yù)測(cè)價(jià)值,并且二者聯(lián)合能夠進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)效能。本研究還顯示,年齡是PSCI的危險(xiǎn)因素,這與既往報(bào)道[21]相符,因此對(duì)于高齡患者,尤其需要注重PSCI風(fēng)險(xiǎn)的篩查及早期預(yù)防。此外,既往研究[22]表明,糖尿病、高血壓、NIHSS評(píng)分等多種因素對(duì)PSCI具有影響。但本研究可能由于病例數(shù)較少未能發(fā)現(xiàn)其他因素與PSCI的相關(guān)性,這有待今后進(jìn)一步研究。

綜上所述,血清MMP-9、NFL水平增高是首發(fā)AIS患者PSCI的危險(xiǎn)因素,其表達(dá)檢測(cè)結(jié)果對(duì)PSCI的發(fā)生具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。