頸動(dòng)脈狹窄患者輕度認(rèn)知障礙患病率及影響因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王 迪, 曹 靜, 王鵬程, 張 萍, 翁艷敏, 喬 彤

(1. 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 血管外科, 江蘇 南京, 210008;2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 急診科, 江蘇 南京, 210029)

頸動(dòng)脈狹窄(CAS)是指顱外段頸動(dòng)脈包括顱外段頸內(nèi)動(dòng)脈和(或)頸總動(dòng)脈狹窄,其病因多為動(dòng)脈粥樣硬化,少數(shù)由纖維肌性發(fā)育不良、動(dòng)脈迂曲等引起[1], 是中老年常見的血管疾病之一?，F(xiàn)階段, 65歲以上人群中, 75%男性和62%女性患有CAS, 其中7%男性和5%女性的CAS程度>50%[2-3]。輕度認(rèn)知障礙(MCI)是一種介于正常認(rèn)知老化和癡呆間的認(rèn)知受損狀態(tài)[4]。既往研究[5]證實(shí), CAS與MCI有著重要的聯(lián)系,是誘發(fā)MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CAS患者的MCI患病率是常人的2.6倍,而現(xiàn)階段>65歲的成人中MCI患病率為10%～20%, 其向癡呆的轉(zhuǎn)化率更是高達(dá)16.5%,為家庭和社會(huì)帶來了沉重的照護(hù)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5-6]。因此,開展 CAS患者M(jìn)CI 患病率的流行病學(xué)相關(guān)調(diào)查,是認(rèn)知障礙早期診斷、預(yù)防、治療的前提,對(duì)預(yù)防CAS患者發(fā)生癡呆具有重要意義。目前,關(guān)于CAS患者M(jìn)CI患病率的研究已展開調(diào)研,但受研究方案設(shè)計(jì)不一、評(píng)估工具不同以及研究對(duì)象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)等因素制約,不同研究結(jié)果間存在差異。本研究旨在全面檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)CAS患者M(jìn)CI患病率的相關(guān)研究,對(duì)CAS患者M(jìn)CI患病率現(xiàn)狀進(jìn)行Meta分析、對(duì)相關(guān)影響因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期對(duì)后續(xù)CAS患者認(rèn)知障礙的研究起到參考和指導(dǎo)作用。本研究PROSPERO注冊(cè)號(hào)為CRD42022301982。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型: CAS患者M(jìn)CI患病率的相關(guān)研究,包括實(shí)驗(yàn)性研究、橫斷面研究、病例對(duì)照和隊(duì)列研究等。

1.1.2 研究對(duì)象: 診斷為MCI的CAS患者。CAS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用北美癥狀性頸動(dòng)脈狹窄檢測(cè)方法(NASCET法)[7]: 輕度狹窄(狹窄率<30%)、中度狹窄(狹窄率30%～<70%)、重度狹窄(狹窄率70%～<100%)、完全閉塞(100%)。 MCI篩查工具[8-10]包括簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、神經(jīng)心理測(cè)試研究(NPS)、老年抑郁量表(GDS)、阿爾茲海默癥臨床評(píng)估手冊(cè)(ADAB)、韓文版的迷你國(guó)際神經(jīng)精神病學(xué)手冊(cè)(K-VMINI)、日常生活能力量表(ADL)、韋氏記憶量表(WMS)等工具對(duì)調(diào)查人群進(jìn)行篩查。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo): CAS患者M(jìn)CI患病率及相關(guān)影響因素。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn): ① 非中、英文文獻(xiàn); ② 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn); ③ 個(gè)案報(bào)告、講座、綜述、會(huì)議、評(píng)論等; ④ 無相關(guān)數(shù)據(jù)且無法聯(lián)系作者獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、CINAHL、Scopus、The Cochrane Library、Web of Science合集、CMB(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫,搜集關(guān)于CAS患者M(jìn)CI患病率的相關(guān)研究,檢索時(shí)限均為建庫至2022年6月。此外,追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索策略采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括: mild cognitive impairment、MCI、cognitive dysfunction、epidemiology、cross sectional study、cross sectional analysis、prevalence、carotid artery stenosis、carotid arteriosclerosis、carotid artery disease、Carotid artery occlusion; 中文檢索詞包括: 輕度認(rèn)知障礙、認(rèn)知障礙、患病率、流行病學(xué)、頸動(dòng)脈狹窄、頸動(dòng)脈疾病、頸動(dòng)脈閉塞。

以Embase為例,其具體檢索策略為: (cross sectional stud*) OR (cross sectional analys*) OR (disease frequency survey*) OR (prevalence stud*) AND (cognitive dysfunction*) OR (cognitive impairment*) OR (mild cognitive impairment*) OR (mild neuro-cognitive disorder*) OR (cognitive decline*) AND (carotid artery stenosis) OR (carotid arteriosclerosis) OR (carotid artery disease) OR (Carotid artery occlusion)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由受過系統(tǒng)評(píng)價(jià)課程培訓(xùn)的2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì),如遇到分歧,咨詢第三方協(xié)助診斷,對(duì)有缺失的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。篩選文獻(xiàn)時(shí),首先閱讀文題和摘要,排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀全文,以確定是否納入。資料提取內(nèi)容: ① 納入研究的基本信息,包括題目、作者信息、研究時(shí)間、發(fā)表期刊等; ② CAS患者的基線特征,包括納入研究的對(duì)象所在地區(qū)、性別、年齡、學(xué)歷等; ③ MCI診斷細(xì)節(jié); ④ 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素; ⑤ 結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

本研究采用美國(guó)醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局(AHRQ)[11]推薦的量表評(píng)價(jià)橫斷面研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),該量表共11個(gè)條目,針對(duì)每一選項(xiàng)分別采用“是”“否”及“不清楚”作答,其中“是”為1分,“否或不清楚”為0分,評(píng)分≤3分為低質(zhì)量, 4～7分為中等質(zhì)量, ≥8分為高質(zhì)量。

采用非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)(MINORS)[12]評(píng)價(jià)類實(shí)驗(yàn)性研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),該量表共12個(gè)條目,針對(duì)每一選項(xiàng)0分表示未報(bào)道,1分表示信息不充分, 2分表示信息充足,滿分為24分,評(píng)分≤8分為低質(zhì)量文獻(xiàn), 9～16分為中等質(zhì)量文獻(xiàn), 17～24分為質(zhì)量高文獻(xiàn),需注意的是,若評(píng)分<12分時(shí),研究不應(yīng)納入 Meta分析。

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)[13]評(píng)價(jià)隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),該量表共8個(gè)條目,其中可比性一項(xiàng)最高可得2分外,其他條目最高可得1分,滿分為9分,總得分越高表明研究質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 16.0軟件對(duì)CAS患者M(jìn)CI患病率進(jìn)行Meta分析,對(duì)納入研究的不同年齡段、性別、地區(qū)、發(fā)表時(shí)間進(jìn)行亞組分析。異質(zhì)性通過Inconsistency test(I2檢驗(yàn))進(jìn)行檢驗(yàn),若P≥0.10或I2<50%, 則認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析; 反之,若P<0.10 或I2>50%, 則認(rèn)為各研究存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用亞組分析尋找異質(zhì)性來源。采用敏感性分析評(píng)價(jià)Meta分析的結(jié)果是否穩(wěn)定、可靠。選擇Begg′s檢驗(yàn)結(jié)合漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。對(duì)相關(guān)影響因素的研究,采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 037篇,經(jīng)逐層篩選,最終納入12項(xiàng)研究,其中橫斷面研究10項(xiàng)[14-23], 隊(duì)列研究1項(xiàng)[24], 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究1項(xiàng)[25]。樣本量共3 447例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的基本情況見表1, 其中11項(xiàng)研究質(zhì)量等級(jí)為高質(zhì)量[14-19, 21-25], 1項(xiàng)質(zhì)量等級(jí)為中等質(zhì)量[20], 具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析及亞組分析

2.3.1 頸動(dòng)脈狹窄患者輕度認(rèn)知障礙患病率的Meta分析: 本研究中,納入的12項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,存在異質(zhì)性(I2=88.93%,P<0.001), 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果表明,在CAS程度>50%的人群中, MCI患病率為32%(95%CI: 27%～37%), 見圖2。

圖2 頸動(dòng)脈狹窄患者輕度認(rèn)知障礙患病率的森林圖

表2-1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

表2-2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 分

表2-3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 分

圖3 頸動(dòng)脈狹窄患者輕度認(rèn)知障礙患病率的漏斗圖

2.3.2 不同亞組頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知障礙患病率: 同亞組的CAS患者M(jìn)CI患病率見表3。由于本研究納入的異質(zhì)性較高,本研究通過對(duì)地區(qū)、時(shí)間、性別、年齡等不同變量進(jìn)行了亞組分析,結(jié)果顯示亞洲地區(qū)CAS患者M(jìn)CI患病率(32%)高于歐美地區(qū)(31%), 2018—2021年統(tǒng)計(jì)的患病率為33%, 高于2014—2017年的32%, 男性患者的MCI患病率(34%)高于女性(28%), 在關(guān)于年齡的亞組分析中, 60～70歲之間患病率最高為36%, 其次為年齡>70歲為31%、50～60歲為25%。

表3 頸動(dòng)脈狹窄患者輕度認(rèn)知障礙亞組分析結(jié)果

2.3.3 相關(guān)影響因素: 由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的相關(guān)研究較少,且不同研究間相關(guān)影響因素差別較大,對(duì)于無法進(jìn)行Meta分析的內(nèi)容采用描述性分析。本研究中共提取11個(gè)影響因素,其中保護(hù)因素有: 較高的受教育程度[15, 17, 19, 20, 22-24]、女性[14, 16, 18-20, 24]; 其中CAS患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素有年齡增長(zhǎng)[14-20, 22-24]、CAS程度高[14, 16-21, 24-25]、高膽固醇血癥[14, 16, 18, 20, 24]、高血糖[14, 20, 23]、高血壓[17, 20, 23-24]、高血脂[21]、心房顫動(dòng)[18, 22]、吸煙[14, 18, 23-24]、飲酒[18, 24]。

2.4 敏感性分析

敏感性分析采用逐一去除納入研究后,重新合并統(tǒng)計(jì)量的方法,結(jié)果顯示,合并患病率均無顯著改變, Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。發(fā)表偏倚采用Stata16.0繪制漏斗圖(圖3),結(jié)合Begg′s檢驗(yàn),結(jié)果顯示Z=1.58,P=0.115, 提示無顯著發(fā)表偏倚。

3 討 論

本研究通過Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法,分析了CAS患者M(jìn)CI患病率及相關(guān)影響因素。本研究共納入12項(xiàng)研究,其中橫斷面研究共10項(xiàng)[14-23],隊(duì)列研究1項(xiàng)[24], 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究1項(xiàng)[25], 被評(píng)為高質(zhì)量研究共11項(xiàng)[14-19, 21-25], 中等質(zhì)量研究共1項(xiàng)[20], Meta分析結(jié)果相對(duì)可靠。

3.1 CAS患者M(jìn)CI患病率為32%, 但評(píng)估工具和診斷人員不統(tǒng)一

本研究結(jié)果顯示CAS患者M(jìn)CI的總患病率為32%, 低于HOUGHTON J S M等[26]報(bào)道的38%。分析其原因可能與進(jìn)行MCI診斷時(shí)使用的評(píng)估工具不一致和診斷人員不統(tǒng)一有關(guān)。MCI診斷比較依賴評(píng)估工具和診斷人員。研究[26]表明,在認(rèn)知功能測(cè)評(píng)中,不同的神經(jīng)心理學(xué)量表信度和效度存在差異?，F(xiàn)階段, MMSE和MOCA是臨床上應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能篩查量表。MOCA常用于快速評(píng)定患者的認(rèn)知功能障礙,測(cè)定時(shí)間約15 min, 對(duì)成人MCI較為敏感; MMSE包含6個(gè)維度,內(nèi)容簡(jiǎn)短精煉,測(cè)定時(shí)間5～10 min, 易被老人接受,是癡呆篩選的首選量表,敏感度差于MOCA, 具有特異性[27]。本研究納入的12項(xiàng)研究中, 5項(xiàng)研究使用MMSE, 1項(xiàng)研究使用MOCA, 2項(xiàng)研究使用了MOCA和MMSE聯(lián)合測(cè)量MCI, 2項(xiàng)研究在使用MMSE的基礎(chǔ)上加上了神經(jīng)心理學(xué)相關(guān)測(cè)評(píng)工具, 2項(xiàng)研究采用了認(rèn)知障礙的特定測(cè)量工具; 同時(shí)關(guān)于CAS患者M(jìn)CI的診斷人員不統(tǒng)一,其中有5項(xiàng)研究為研究者本人,存在一定的測(cè)量性偏倚。因此建議在今后的臨床工作中,統(tǒng)一CAS患者M(jìn)CI的診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷人員,準(zhǔn)確評(píng)估患病率,提高研究間的可比性,以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

3.2 個(gè)體內(nèi)部因素對(duì)MCI患病率的影響

納入的12項(xiàng)研究中,有9項(xiàng)研究表明患者CAS程度越高, MCI患病率越高。頸動(dòng)脈主要供應(yīng)雙側(cè)大腦半球的血液,患者發(fā)生CAS后,將導(dǎo)致腦供血不足,從而引起腦神經(jīng)功能改變。當(dāng)患者單側(cè)CAS程度≥75%或兩側(cè)均存在明顯狹窄時(shí),將會(huì)明顯影響遠(yuǎn)端大腦的血供,從而導(dǎo)致患者發(fā)生MCI[28]。因此建議患者在常規(guī)體檢項(xiàng)目中,增加CAS情況的超聲檢查,便于早發(fā)現(xiàn)、早就醫(yī)、早干預(yù),從源頭遏制MCI的發(fā)生。

按照地區(qū),將納入的研究分為亞洲和歐美地區(qū),比較發(fā)現(xiàn)亞洲地區(qū)的發(fā)病率略高于歐美地區(qū),但差距不大。同時(shí),按照不同時(shí)段,對(duì)近8年的CAS患者M(jìn)CI患病率變化進(jìn)行研究,結(jié)果顯示, CAS患者M(jìn)CI患病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì), 2018—2021年CAS患者的MCI發(fā)病率高于2014—2017年。此結(jié)果與PARASKEVAS K I等[29]和CHEN W H等[28]研究結(jié)果一致。由此可見,血管性疾病導(dǎo)致的MCI患病率正逐漸增高,需要引起社會(huì)的廣泛關(guān)注。按照不同年齡段進(jìn)行亞組分析, 60～70歲年齡段的CAS患者M(jìn)CI患病率最高為36%, 其次是>70歲以上的年齡段患病率為31%。這與既往研究發(fā)現(xiàn)一致, MCI常發(fā)生在老年群體中,尤以≥65歲人群中常見[8-9],隨著年齡增長(zhǎng), MCI的患病率逐步增高。年齡增長(zhǎng)為CAS患者的危險(xiǎn)因素之一。

對(duì)性別進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示,CAS患者中男性的患病率明顯高于女性患者,由此可見,女性是CAS患者罹患MCI的保護(hù)因素之一。UNDERWOOD E A等[30]研究顯示,雌激素可以通過增加血管舒張和腦血流量來改善空間記憶。因此推測(cè),女性可能是患者認(rèn)知功能的保護(hù)因素; 而慢性病如高膽固醇血癥、高血壓、高血脂、高血糖則是CAS患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素。研究[31]顯示,高血壓、高血脂、高膽固醇血癥可促使機(jī)體加快降解彈性纖維,并增加細(xì)胞或結(jié)締組織成分,加重血管、內(nèi)皮細(xì)胞損傷,引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,從而加速促進(jìn)CAS程度,導(dǎo)致腦供血不足,誘發(fā)MCI。FORTI P等[32]研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者的MCI患病率高于非2型糖尿病患者,高血糖的持續(xù)刺激導(dǎo)致患者微血管障礙,從而造成MCI的發(fā)生。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)是CAS患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素,這與一項(xiàng)探討心房顫動(dòng)與患者認(rèn)知功能間關(guān)聯(lián)的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6]結(jié)果一致。

3.3 外部因素對(duì)MCI患病率的影響

描述性分析結(jié)果顯示,較高的受教育程度是CAS患者發(fā)生MCI的保護(hù)因素之一,這與LAZAR R M等[33]的研究結(jié)果一致。受教育程度,不僅影響患者的價(jià)值觀形成、言語表達(dá),還影響患者的語言記憶、視覺空間技能、視覺記憶和語言流利度。患者接受的教育程度越高,知識(shí)儲(chǔ)備和大腦認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)越發(fā)達(dá),健康信息素養(yǎng)能力也越高。因此增加人們的受教育機(jī)會(huì),提高患者的再教育程度是降低CAS患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要策略。在生活習(xí)慣方面,本研究發(fā)現(xiàn)不良嗜好,如飲酒、吸煙亦會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知產(chǎn)生影響。KALININ S等[34]研究發(fā)現(xiàn),酒精的過多攝入可減少腦膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)淀粉樣蛋白的攝取,從而誘發(fā)認(rèn)知障礙。而吸煙同樣會(huì)危害CAS患者的認(rèn)知,研究[35]顯示,吸煙增加了動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等其他疾病的風(fēng)險(xiǎn),加重腦細(xì)胞的損傷,誘發(fā)MCI。

本研究存在一定局限性: ① 納入的文章對(duì)MCI沒有統(tǒng)一篩選標(biāo)準(zhǔn),盡管對(duì)年齡、地區(qū)和發(fā)表時(shí)間進(jìn)行了亞組分析,異質(zhì)性仍然比較大,可能還與經(jīng)濟(jì)水平、生活方式、社會(huì)習(xí)慣等有關(guān)系。② 部分亞組納入的文獻(xiàn)樣本量過少,降低了研究結(jié)果的可靠性。③ 納入的文獻(xiàn)影響因素較多,且比較分散,無法對(duì)其進(jìn)行Meta分析,僅對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

綜上所述, CAS患者M(jìn)CI的患病率較高,并受多種因素影響。目前,關(guān)于CAS患者M(jìn)CI缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)工具,年齡、性別、各種慢性病、生活習(xí)慣等對(duì)MCI的影響仍需進(jìn)一步探討。此外,為更好地應(yīng)對(duì)腦血管疾病和認(rèn)知障礙,應(yīng)著重開展大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的橫斷面研究,進(jìn)一步探討中國(guó)CAS患者M(jìn)CI現(xiàn)狀及相關(guān)影響因素,以為明確其發(fā)病機(jī)制及早干預(yù)提供依據(jù)。