泊洛沙姆在原位凝膠制劑中的應(yīng)用

甄艷麗，張發(fā)星，王東凱

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

近年來，原位凝膠制劑得到了廣泛的應(yīng)用。凝膠制劑具有延長藥物在給藥部位的滯留時間以達到藥物的持續(xù)釋放，不含有機溶劑、較少的全身毒性、相比于其他制劑給藥頻率低等優(yōu)點。其主要是依靠一些高分子聚合物在機體生理條件下產(chǎn)生響應(yīng)而發(fā)揮作用，分為熱敏型、pH 響應(yīng)型和離子響應(yīng)型。溫度是環(huán)境敏感聚合物系統(tǒng)中使用最廣泛的刺激因素。熱敏水凝膠通過溫度變化表現(xiàn)出凝膠化，其在室溫下為液體，與體液接觸時發(fā)生凝膠化。泊洛沙姆是熱敏型原位凝膠最常用的聚合物。筆者主要介紹了近幾年泊洛沙姆在各種途徑給藥中的應(yīng)用進展，旨在使研究人員在用此物質(zhì)進行原位凝膠制劑的制備之前有一個更好的了解。

1 泊洛沙姆簡介

1.1 泊洛沙姆的結(jié)構(gòu)

泊洛沙姆（Poloxamer,PEO-PPO-PEO）是由聚氧丙烯（PPO）與聚氧乙烯（PEO）聚合成的三嵌段共聚物，結(jié)構(gòu)式如圖 1 所示。商品名為普朗尼克（Pluronic），其中聚氧乙烯鏈具有相對親水性，聚氧丙烯鏈具有相對親油性。因此，是一種非離子型高分子表面活性劑。因 PPO 和 PEO所占的比例不同，而具有不同規(guī)格的型號，所表現(xiàn)出的性質(zhì)也有所不同。

Fig.1 The structure of poloxamer圖1 泊洛沙姆結(jié)構(gòu)式

1.2 泊洛沙姆的命名原則

泊洛沙姆的命名一般由三位數(shù)字組成，前兩位數(shù)字表示 PPO 嵌段的近似分子量（Mwt）除以100，而第三位數(shù)字表示 PEO 的近似重量百分比除以 10。相比之下，普朗尼克由一個代表其物理狀態(tài)的字母和一個三位數(shù)指定，該數(shù)字取決于 PEO : PPO 的重量分數(shù)。字母 L 表示液體，P表示糊狀物，F(xiàn) 表示薄片。前兩位數(shù)字表示 PPO 區(qū)塊的近似 Mwt 除以 300，而第三位數(shù)字表示 PEO 的近似重量百分比除以 10[1]。

1.3 泊洛沙姆的性質(zhì)

1.3.1 自組裝

泊洛沙姆單體在較高的濃度和溫度下在水中聚集，這種聚集主要由疏水型相互作用[2]以協(xié)同方式發(fā)生。PPO 核由于疏水作用聚集到一起形成緊密排列膠束，從而實現(xiàn)溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變。膠束可以是球形、棒狀或?qū)訝?，這由 PPO 和 PEO 嵌段的相對長度、嵌段共聚物的濃度和溫度決定。泊洛沙姆的臨界膠束濃度（CMC）在藥物輸送中具有極其重要的意義，它決定了膠束在體液中稀釋時的穩(wěn)定性。

1.3.2 表面活性

泊洛沙姆的兩親性使得 PEO-PPO-PEO 三嵌段共聚物具有表面活性。較長的 PPO 塊會更大程度上降低界面張力，這是因為 PPO 比 PEO 具有更高的表面活性[3]。這同樣說明了為什么 PPO的含量相對于 PEO 增加時，分子表現(xiàn)的更疏水。此外，較長的 PPO 鏈會導(dǎo)致 PEO 鏈之間的斥力增加，從而大幅度降低界面張力。

1.3.3 流變學(xué)特性

溫敏型原位凝膠的膠凝現(xiàn)象是可逆的。使用連續(xù)剪切方法可以評估泊洛沙姆載體的流變行為。在低溫度和低濃度情況下，泊洛沙姆處于溶膠狀態(tài)，在剪切速率和剪切應(yīng)力之間可以觀察到線性關(guān)系，樣品保持流動狀態(tài)。隨著濃度或溫度的增加，系統(tǒng)經(jīng)歷了溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，它們的流變行為變得非牛頓，呈現(xiàn)半固體狀態(tài)。研究泊洛沙姆的流變學(xué)特性有利于確定膠凝時間，這對于研究制劑被稀釋的現(xiàn)象也是至關(guān)重要的。膠凝時間越短，被稀釋的可能性也就越小，說明其可能具有較長的作用時間[4]。

2 泊洛沙姆在原位凝膠制劑中的應(yīng)用

2.1 皮膚給藥

皮膚給藥是可以替代注射和口服給藥的一個遞藥系統(tǒng)，但皮膚固有的角質(zhì)層屏障會給藥物吸收帶來困難。凝膠被認為是一種有活性、有吸引力的載體，與其他半固體和液體制劑相比，不那么油膩、容易清洗、比液體配方停留時間長、更方便使用。有研究表明，合適的外用藥物載體對治療效果至關(guān)重要。泊洛沙姆作為一個良好的表面活性劑，同樣是一種皮膚吸收促進劑，其能夠可逆的破壞角質(zhì)層脂質(zhì)，改變其滲透性。Froelich 等[5]將泊洛沙姆應(yīng)用于外用微乳凝膠的制備，以泊洛沙姆 182 為表面活性劑，用泊洛沙姆 407 替換去離子水作為水相。結(jié)果表明，泊洛沙姆 407有作為增稠劑的潛力。Khan S 等[6]將泊洛沙姆原位凝膠用于微針的研究，在皮膚組織的微孔內(nèi)形成熱響應(yīng)性泊洛沙姆藥庫，以維持透皮給藥。

同時泊洛沙姆也適用于皮膚局部的傷口治療，有利于傷口的愈合。Yang 等[7]設(shè)計了一個泊洛沙姆 407 水凝膠用于促進慢性糖尿病創(chuàng)面愈合和完全皮膚再生的實驗。實驗將臍帶中對皮膚有再生治療作用的外泌體（Hucmsc-exos）封裝到熱敏的泊洛沙姆 407 水凝膠中，用于鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠。與 Hucmsc-exos、單獨使用泊洛沙姆 407 治療相比，泊洛沙姆 407 凝膠中Hucmsc-exos 可加速傷口愈合和上皮細胞再生。這是因為泊洛沙姆 407 可以進入創(chuàng)面的間隙，與靶部位作用力增強，而且因其具有多孔結(jié)構(gòu)，在一定溫度下可實現(xiàn)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，延長治療蛋白的釋放時間。泊洛沙姆 407 還可以通過刺激血管上皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子的表達來改善傷口愈合[8]。

燒傷產(chǎn)生的傷口是很容易產(chǎn)生細菌感染的。傳統(tǒng)的半固體制劑，由于直接用手指給傷口位置上藥，這有加重感染的風(fēng)險。并且，如何減少藥物的滲透以保持藥物在燒傷部位的濃度也是一大難題。Joshi 等[9]研制磺胺嘧啶銀的β-環(huán)糊精包合物原位復(fù)合固態(tài)凝膠。實驗表明，采用β-環(huán)糊精包合物克服了市面上的乳霜中藥物的水溶性低與細胞脂的親和力有限以及在創(chuàng)傷皮膚的滲透性高等問題，延長了藥物的釋放時間和降低了在傷口部位的滲透性。選用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆118 作為熱可逆凝膠聚合物，形成聚合物網(wǎng)絡(luò)，提供高含水量從而維持藥物有效擴散所需的濃度梯度，易于吸收從濕傷口流出的過量分泌物。傷口燒傷滲出液問題一直是傷口給藥的難題，凝膠的出現(xiàn)給其治療帶來新的思路。

表1 對凝膠制劑和傳統(tǒng)皮膚給藥制劑的區(qū)別做了總結(jié)。

Table 1 Differences between gels and traditional skin preparations表1 凝膠制劑和傳統(tǒng)皮膚給藥制劑的區(qū)別

2.2 眼部給藥

原位凝膠制劑用于眼部疾病的治療成為一大熱點，最常見的眼部給藥方式是局部滴注眼藥水，但由于淚液的清除作用實際起作用的藥物少之又少，角膜藥物攝取率較低，生物利用度差[10]，需要頻繁給藥以達到給藥效果，這不僅極大的降低了患者的順應(yīng)性，也使眼睛暴露于過量的防腐劑中，帶來眼部刺激，干燥等一系列問題。原位凝膠制劑克服了這些缺點，成為眼部給藥新劑型。泊洛沙姆隨溫度改變而轉(zhuǎn)變的凝膠特性，增加了藥物與眼部組織的接觸時間和角膜滲透，同時由于泊洛沙姆的原位凝膠的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度、粘液粘附性可以微調(diào)，能夠作為輸送小分子和大分子藥物的載體，成為眼部局部用藥的常用原位凝膠材料。用于治療青光眼的拉坦前列素的泊洛沙姆原位凝膠制劑與傳統(tǒng)滴眼劑相比降低眼壓速率快且持續(xù)時間延長約 3 倍[11]。Roberto 等[12]用泊洛沙姆開發(fā)了氟米諾酮的熱敏凝膠，載入聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒（NPs）中，允許在角膜溫度下凝膠化，避免給藥開始在 NPs 中發(fā)生突釋導(dǎo)致藥物濃度的突然增加。對加入的泊洛沙姆 407 和甲基纖維素的濃度進行優(yōu)化，得到較優(yōu)處方。根據(jù)釋放信息、抗炎功效和生物利用度，所得處方具有抗炎活性和緩慢且長時間釋放藥物的特征，這使其能夠到達深部眼組織泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 是眼部藥物輸送中最常用的泊洛沙姆型號，因為它們具有良好的溶解性、水溶液的透明度、濃度依賴性粘度、水溶液的剪切稀化行為以及對眼部組織的安全性。

2.3 粘膜給藥

2.3.1 鼻粘膜

與其他給藥途徑相比，鼻粘膜代表了一種非侵入性的替代途徑。鼻腔途徑具有無創(chuàng)、無痛、起效快、豐富的毛細血管等優(yōu)點，且粘膜比表面積大，可改善藥物吸收，避免肝臟藥物代謝，并有可能將藥物輸送到大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13]。鼻腔局部用藥常用的劑型為噴霧劑，此類制劑作用時間短，給藥次數(shù)多，順應(yīng)性差。局部鼻用皮質(zhì)類固醇是治療過敏性鼻炎（AR）最有效的一線療法。常用劑型為水性懸浮液，其藥物溶出速率緩慢導(dǎo)致起效延遲。制備了含有熱可逆聚合物泊洛沙姆 407 和粘膜粘附聚合物卡波姆 974P（CP 974P）的制劑，糠酸莫米松（MF）和泊洛沙姆 407的含量不變，改變 CP 974P 和聚乙二醇 400 的含量，得到具有合適凝膠溫度，粘附力及釋放速度的處方，以提高 MF 鼻內(nèi)遞送的治療效果[14]。

鼻粘膜給藥途徑也常作為繞過血腦屏障，增加藥物腦內(nèi)的運輸，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用給藥途徑，尤其對于阿爾茨海默?。ˋD）具有良好的應(yīng)用前景。鹽酸多奈哌齊由于副作用小而作為 AD常用藥，除口服制劑外，一些脂質(zhì)體，納米混懸液等新劑型存在制劑工藝復(fù)雜和給藥時間短等問題。Gu 等[15]以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 為熱可逆聚合物制備此藥物的原位鼻凝膠制劑。經(jīng)過藥動學(xué)研究，該制劑比灌胃給藥的吸收速率快，無論是在血漿中還是腦組織中藥物的達峰時間和藥時曲線下面積（AUC）均明顯提高。這可能是因為熱敏型原位凝膠使藥物滯留時間延長，從而增大了血漿和大腦之間的濃度梯度，同時泊洛沙姆 188 具有吸收促進劑的作用，這都為腦部遞送提供了條件。

與其他劑型相比，溫敏型原位凝膠在與鼻粘膜接觸之前呈流體狀，容易滴劑給藥，劑量準確，延長接觸時間從而增加藥物的釋放，是一種有前途的方法。

2.3.2 口腔粘膜

口腔粘膜經(jīng)常會出現(xiàn)發(fā)炎和潰瘍等問題。最常用的是液體口腔粘膜沖洗液，但這種給藥方式存在作用時間短，不能針對病變位置給藥，擴散至整個口腔，使健康的口腔粘膜麻木等問題。Li等[16]用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 形成凝膠，卡波姆作為粘附劑制備布比卡因γ-亞油酸酯噴膜劑。在此研究中，由于泊洛沙姆 188 的 PPO 與 PEO 的比率較低，用做凝膠行為改進劑。又因為在水凝膠中疏水藥物的載藥量低，加入二甲基亞砜使藥物含量增加，延長止痛的作用時間?？谇徽衬ぱ讜?dǎo)致膜炎癥和潰瘍，并伴有劇烈疼痛和出血，這大大降低了生活質(zhì)量[17]。有學(xué)者基于泊洛沙姆 407 設(shè)計了可噴霧熱敏系統(tǒng)，局部輸送血小板裂解物（PL），在 8 ℃ 時具有低粘度，這對于臨時 PL 加載和噴灑是有用的，并且能夠在 34～35 分鐘迅速變成凝膠，提高治療效果[18]。

口腔內(nèi)原位凝膠系統(tǒng)的應(yīng)用主要用于口腔粘膜炎的局部治療，是控制疼痛、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、增強傷口愈合過程和預(yù)防細菌和真菌感染的一種有價值的策略。

2.3.3 陰道粘膜

陰道給藥的制劑在生活中并不常見，但卻是治療陰道疾病的有效途徑。陰道感染普遍存在，是一種常見的婦科疾病。許多抗真菌藥物口服時具有嚴重的肝毒性，藥物相互作用，且水溶性差，具有較低的生物利用度。Sanjeevani 等[19]制備了一種基于羥基丙基β-環(huán)糊精包合物（HP-β-CD）的伏立康唑（VZ）熱敏原位凝膠，以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 的混合物為熱敏聚合物，凝膠較大的粘附性延長了藥物在體內(nèi)的滯留時間，克服了普通乳劑的缺點，同時將 VZ 制備為包合物，規(guī)避了藥物的難溶性和水不穩(wěn)定性，使生物利用度升高。在以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188的混合物為熱敏聚合物時，加入泊洛沙姆 188 的濃度對原位凝膠在水環(huán)境中的侵蝕有很大的影響。Liu 等[20]比較了在 18 % 的泊洛沙姆 407 中分別加入 1 % 的泊洛沙姆 188（GEL1）和 6 %的泊洛沙姆 188（GEL2）兩種制劑在大鼠動物模型陰道中的滯留能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn) GEL1 在最初的 5 h 緩慢消除，5～9 h 加速消除直到 10 h 結(jié)束，而 GEL2 在 2 h 時加速，到 7 h 時完成。這可能是因為泊洛沙姆 188 具有較高的親水性導(dǎo)致在陰道水環(huán)境中快速侵蝕，從而加快藥物釋放。Ci 及其同事[21]打算開發(fā)一種高效的泊洛沙姆 407 水凝膠，作為陰道應(yīng)用的藥物輸送系統(tǒng)。在這項工作中，他們將泊洛沙姆水凝膠功能化，以提高水凝膠的特異性和粘液粘附性，從而促進更有效的藥物遞送和藥物釋放。

基于功能化泊洛沙姆 407 的水凝膠具有合適的粘液粘附性能，可促進藥物在陰道的滯留，使藥物持續(xù)的釋放，是陰道給藥的有價值的藥物遞送系統(tǒng)。

以下表 2 對泊洛沙姆在粘膜給藥中的優(yōu)越性進行了總結(jié)。

Table 2 Advantages of poloxamer in mucosal administration表2 泊洛沙姆在粘膜給藥中的優(yōu)越性

2.4 口服給藥

傳統(tǒng)的口服制劑，如片劑，液體制劑等在胃腸道的滯留時間短，生物利用度差，降低了在胃部起作用的藥物的療效。原位凝膠的胃漂浮制劑可以達到增加療效和持續(xù)釋放的結(jié)果[22]，既可用于局部給藥，也可用于全身用藥。Rayane 等[23]以泊洛沙姆 407 為熱可逆聚合物，制備用于局部治療胃腸道炎癥的布地奈德（BUD）的熱可逆粘著聚合物藥物分散體。使用腸道粘膜炎動物模型評價該制劑對胃腸道炎癥的治療效果，從結(jié)果可以看出，含 BUD 的凝膠治療的動物可以防止或減少腸道損傷和體重減輕，治療效果更好，這是由于含泊洛沙姆 407 的制劑能夠有效粘附粘膜，起保護作用并延長局部作用時間以減緩局部炎癥損傷。

目前對于原位凝膠胃腸道給藥的研究較少，很少有關(guān)于口服藥物原位凝膠制劑的研究發(fā)表。這也證明了口服原位凝膠值得人們?nèi)リP(guān)注。

2.5 注射給藥

注射給藥因藥物在體內(nèi)完全吸收，起效速度快而成為常用的給藥途徑之一。但一些藥物具有全身毒性作用。甲氨蝶呤（MTX）用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，口服給藥和肌肉注射會引起胃潰瘍，肺毒性及全身毒性等副作用。Das 等[24]使用泊洛沙姆 407 作為熱敏型聚合物，黃原膠作為粘合物制備 MTX 原位注射凝膠，對泊洛沙姆 407 和黃原膠的濃度進行考察得到最佳處方。水溶膠在關(guān)節(jié)腔內(nèi)由于泊洛沙姆 407 的熱敏性轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，延緩藥物 MTX 的代謝和從關(guān)節(jié)腔內(nèi)的排出，以受控的方式釋放藥物，并通過最小化暴露于身體組織來降低藥物的相關(guān)毒性。

注射水凝膠是藥物，生長因子以及生物分子的載體，可用于微創(chuàng)方法的使用，避免重新開放手術(shù)部位進行藥物輸送。泊洛沙姆由于其無毒，無刺激性和生物相容性在注射水凝膠中有廣泛的應(yīng)用。Jitti 等[25]以慶大霉素溶液為對照，研究其泊洛沙姆凝膠制劑對細菌的抗菌性能，結(jié)果表明凝膠制劑在第一小時就起了抑菌作用且抑制區(qū)大于溶液制劑。

原位凝膠給藥也用于治療牙周疾病。以莫西沙星為模型藥物，泊洛沙姆 407 和 188 作為熱敏聚合物和殼聚糖作為粘膜粘附聚合物，將此凝膠制劑注射到牙周袋中，可以到達牙周袋的各個角度，減少給藥頻率并提高患者的依從性，并且此凝膠的 pH 值對空腔粘膜沒有任何刺激。

3 結(jié)語

泊洛沙姆是一類熱敏型聚合物，市面上有多種泊洛沙姆，它們表現(xiàn)出不同的性質(zhì)和行為方式，由于可生物降解性和無毒性，在藥物遞送系統(tǒng)中廣泛應(yīng)用。其主要是在適宜的溫度條件下實現(xiàn)溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變，自組裝形成聚合物膠束，從而延長滯留時間使藥物的生物利用度提高，還可以與其他聚合物聯(lián)合使用，配制合適相轉(zhuǎn)變溫度的凝膠。隨著脂質(zhì)體、微囊、微球等納米粒子在原位凝膠制劑中的應(yīng)用，泊洛沙姆有很好的發(fā)展前景。