來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征的有效性及安全性分析

白雨昕

（佳木斯市中心醫(yī)院婦科，黑龍江 佳木斯 154003）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）為婦科常見內(nèi)分泌代謝疾病，多伴有月經(jīng)稀發(fā)、痤瘡、多毛等癥狀表現(xiàn)，可引起性激素異常及排卵功能紊亂，是導(dǎo)致女性不孕的主要原因之一[1，2]。目前，PCOS 病因尚不十分明確，故無特效治療藥物，針對有生育需求的患者，臨床多采用促排卵藥物進(jìn)行治療，以滿足妊娠需求[3，4]?？肆_米芬（clomiphene citrate，CC）與來曲唑（letrozole，LE）均為當(dāng)前常用促排卵藥物，前者為抗性激素藥，可競爭性拮抗內(nèi)源性雌激素，激發(fā)排卵前促性腺激素的釋放，以促進(jìn)卵泡發(fā)育，達(dá)到排卵目的[5，6]；后者則屬于芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs），可抑制芳香化酶的合成，降低體內(nèi)雌激素水平，并發(fā)揮垂體負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，誘發(fā)排卵[7，8]。以上藥物對PCOS 疾病均具有積極治療作用，關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用的研究報(bào)道也受到臨床的廣泛關(guān)注?；诖?，本研究結(jié)合2020 年1 月-2022 年1 月我院收治的60 例PCOS患者臨床資料，觀察LE 聯(lián)合CC 治療PCOS 的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入佳木斯市中心醫(yī)院于2020 年1 月-2022 年1 月收治的60 例PCOS 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（30 例）與觀察組（30 例）。對照組年齡23～38 歲，平均年齡（27.85±3.11）歲；病程3 個(gè)月～5 年，平均病程（2.41±1.28）年；體質(zhì)量20～29 kg/m2，平均體質(zhì)量（25.13±3.46）kg/m2。觀察組年齡23～39 歲，平均年齡（27.77±3.09）歲；病程4 個(gè)月～5 年，平均病程（2.47±1.30）年；體質(zhì)量20～29 kg/m2，平均體質(zhì)量（25.20±3.51）kg/m2。兩組年齡、病程、體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過我院倫理委員會審批，患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合PCOS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②無藥物禁忌；③入組前1 個(gè)月未服用激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其生殖系統(tǒng)疾病及高雄激素血癥者；②肝腎功能不全者；③惡性腫瘤者；④其他疾病引起的輸卵管異常者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 給予CC（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021107，規(guī)格：50 mg）治療，于月經(jīng)周期第5天開始口服，50 mg/次，1 次/d，療程3 個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合LE（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133109，規(guī)格：2.5 mg）治療，于月經(jīng)周期第5 天開始口服，2.5 mg/次，1 次/d，療程3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、性激素水平[雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）]、子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目、不良反應(yīng)[惡心、胃痛、下腹疼痛、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）]。臨床療效：治愈為患者癥狀消失，血清性激素水平恢復(fù)正常，卵泡數(shù)目＜12 個(gè)，正常排卵且排卵期有優(yōu)勢卵泡；有效為患者癥狀減輕，血清性激素水平趨于正常，卵泡數(shù)目減少，正常排卵；無效為未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。治療總有效率=（治愈+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，組間行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組性激素水平比較 治療后，觀察組E2、FSH、LH 水平低于治療前及對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組性激素水平比較（）

表2 兩組性激素水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目比較 治療后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目均小于治療前及對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目比較（）

表3 兩組子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且兩組均未發(fā)生胃痛、OHSS，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

PCOS 為育齡女性常見的內(nèi)分泌紊亂綜合征，其發(fā)病多與丘腦下部功能失衡引起的促性腺激素（gonadotropins，Gn）紊亂有關(guān)，患者性激素分泌過旺，而孕激素缺乏，以致卵泡發(fā)育不全，引發(fā)排卵障礙[10，11]。因此，調(diào)節(jié)體內(nèi)促性腺激素水平、改善卵泡發(fā)育環(huán)境是控制PCOS 病情、消除排卵障礙的重要方式。近年來，CC 一直為PCOS 一線促排卵藥物，該藥可競爭性結(jié)合下丘腦雌激素受體，干擾中樞神經(jīng)對體內(nèi)雌激素的感應(yīng)與反饋，促進(jìn)促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌，以增加體內(nèi)Gn 水平，刺激卵泡生長與發(fā)育，繼而排卵[12，13]。與此同時(shí)，該藥還可直接作用于垂體與卵巢，進(jìn)一步增加Gn 分泌，誘發(fā)排卵，對PCOS 引起的不孕具有積極治療作用[14]。但隨著該藥的大量應(yīng)用，部分患者可出現(xiàn)CC 抵抗現(xiàn)象，對其促排卵效果造成了較大影響[15]。在此背景下，聯(lián)合用藥受到臨床的廣泛關(guān)注。LE 為第3 代芳香化酶抑制劑，可通過抑制芳香化酶活性，影響雄激素前體在外周組織中的芳香化，進(jìn)而減少腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低體內(nèi)雌激素水平，解除其對Gn 釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促使Gn 分泌，刺激卵泡發(fā)育，發(fā)揮促排卵作用，為PCOS 促排卵治療提供了更多選擇[16，17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示LE 聯(lián)合CC 在PCOS 患者中具有確切的臨床療效，其效果優(yōu)于單一CC 治療，與崔榮榮等[18]研究結(jié)論一致。分析原因，LE 與CC 均具有確切的促排卵作用，但二者藥物機(jī)制各異，聯(lián)合應(yīng)用可充分發(fā)揮其協(xié)同增效作用，有利于整體療效的進(jìn)一步提升[19]。治療后，觀察組E2、FSH、LH 水平低于治療前及對照組（P＜0.05），表明LE 聯(lián)合CC 可有效降低機(jī)體雌激素水平，對PCOS 患者性激素平衡具有良好調(diào)節(jié)作用。此外，研究指出[20]，卵巢內(nèi)雌激素水平的升高對Gn 釋放具有一定負(fù)反饋?zhàn)饔?，且可引起子宮內(nèi)膜增生，導(dǎo)致內(nèi)膜厚度增加，影響機(jī)體卵巢功能，不利于卵泡發(fā)育及排卵的發(fā)生。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度、卵泡數(shù)目均小于治療前及對照組（P＜0.05），表明LE 聯(lián)合CC 可有效減少患者的子宮內(nèi)膜厚度與卵泡數(shù)目。究其原因，LE 與CC 均可有效降低體內(nèi)雌激素水平，二者聯(lián)用可緩解雌激素過多引起的子宮內(nèi)膜厚度增生、小卵泡過多、無優(yōu)勢卵泡等問題，有利于單個(gè)優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育，為排卵提供了良好條件[21，22]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明LE 聯(lián)合CC 治療PCOS 不增加不良反應(yīng)，與何麗等[23]研究相符，表明聯(lián)合用藥的安全性理想。

綜上所述，LE 聯(lián)合CC 治療PCOS 的療效良好，可改善患者性激素水平，降低子宮內(nèi)膜厚度及卵泡數(shù)量，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率，具有較高應(yīng)用價(jià)值。