硬皮病相關間質(zhì)性肺病與特發(fā)性肺纖維化的臨床比較

陳 英，周淑紅，王 妍，梁劉娜，楊曉蓉，郭莉江

（1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院免疫風濕科，甘肅 蘭州 730000）

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一種罕見的、復雜的自身免疫性疾病，SSc 的疾病特征是免疫功能障礙、血管病變、細胞炎癥、皮膚和多個內(nèi)臟器官的纖維化[1]，80%的SSc 患者可發(fā)生肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）。35%的SSc 患者死亡原因為ILD[2]。彌漫性皮膚SSc、抗Scl-70/抗拓撲異構酶Ⅰ抗體陽性的SSc 患者中發(fā)生ILD 的風險增加[1]。SSc-ILD 的早期診斷和治療對預后具有重要價值，特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是ILD 疾病中最常見類型，呈慢性進展性，預后極差[3]。正確認識SSc-ILD 和IPF 的疾病特點，有助于提高對ILD 的認識和鑒別。本研究中對我院近3 年住院治療的28 例SSc-ILD 患者和40 例IPF 患者的臨床特征、實驗室檢查、肺功能、胸部HRCT 進行比較分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集甘肅省人民醫(yī)院2018 年10 月-2021 年11 月診斷系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變和特發(fā)性肺纖維化住院患者臨床資料，系統(tǒng)性硬化癥的診斷符合2015 年ACR/EULAR 制定的關于SSc分類標準[4]。診斷為系統(tǒng)性硬化癥后依據(jù)肺部高分辨率CT（HRCT）診斷系統(tǒng)性硬化癥合并肺間質(zhì)病變，特發(fā)性肺纖維化診斷標準依據(jù)2018 年美國胸科協(xié)會指南[5]，本研究獲得甘肅省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 資料收集 通過檢索我院電子病歷，獲取患者的一般情況、吸煙情況、臨床表現(xiàn)、常規(guī)實驗室檢查結果、自身抗體、肺功能、HRCT?；颊叩呐R床表現(xiàn)包括首發(fā)表現(xiàn)、SSc 相關皮膚關節(jié)癥狀如皮膚硬腫、雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、關節(jié)疼痛等，呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難、胸痛等。實驗室檢查包括血紅蛋白、白細胞、血小板、白介素-6、降鈣素原、血沉、C 反應蛋白、結核感染T 細胞斑點試驗（TSOPT）、乳酸脫氫酶、轉氨酶等，肺功能指標包括肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、第1 s 用力呼氣容積值（FEV1）及肺一氧化碳彌散量（DLCO）的實測值占預計值百分比。

1.3 胸部HRCT 特征分析 依據(jù)據(jù)胸科學會/歐洲呼吸學會指南對兩組患者的HRCT 表現(xiàn)進行分型[6，7]，依據(jù)CT Camiciottoli 評分標準進行評分及分級[8]。Camiciottoli 評分標準：由肺病變的類型和各自范圍組成：肺病變類型包括毛玻璃影（1 分）、肺實變影（2分）、小葉間隔增厚（3 分）、網(wǎng)格影（4 分）、蜂窩影（5分）；病變類型評根據(jù)支氣管肺段的分布將兩肺各分為10 個肺段共20 個肺段，病變累計1～3 段（1 分）、4～9 段（2 分）累及超過9 段（3 分）；分段數(shù)目為0～15 分（5 種病變均出現(xiàn)）。最后將兩者相加得到總評分值（0～30 分）。CT 分級：輕度（0～10 分）、中度（11～20 分）、重度（21～30 分）。

1.4 統(tǒng)計學方法 SSPS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（）表示，比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布計量資料用[M（Q1,Q3）]表示，比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用構成比和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用Pearson 線性相關進行相關性分析，多因素分析采用線性回歸方程，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 SSc-ILD 組的發(fā)病年齡小于IPF 組，且SSc-ILD 組女性患者比例高于IPF 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；SSc-ILD 組以皮膚關節(jié)癥狀以首發(fā)表現(xiàn)，SSc-ILD 組以皮膚關節(jié)癥狀合并呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的陽性率高于IPF 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；IPF 組吸煙患者較SSc-ILD 組多，IPF 組出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀時間長于SSc-ILD 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；IPF 組以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)、患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短癥狀的陽性率高于SSc-ILD 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較[n（%），M（Q1，Q3）]

2.2 實驗室檢查

2.2.1 常規(guī)實驗室檢查 IPF 組的乳酸脫氫酶異常升高患者多于SSc-ILD 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者間質(zhì)炎癥指標、轉氨酶、血脂、結核感染T 細胞斑點試驗、血液系統(tǒng)受累情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者常規(guī)實驗室檢查比較[n（%）]

2.2.2 自身抗體 SSc-ILD 組抗核抗體的陽性率高于IPF 組，且均為高滴度陽性，以核顆粒型和核仁型為主，SSc-ILD 組類風濕因子升高患者多于IPF 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），IPF 組無其他自身抗體陽性，見表3。

表3 兩組患者自身抗體類型比較[n（%）]

2.3 肺功能 兩組患者肺功能障礙以彌散功能伴限制性通氣降低為主，IPF 組DLCO 值占預計值百分比低于SSc-ILD 組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者肺功能指標占預計值百分比的比較（）

表4 兩組患者肺功能指標占預計值百分比的比較（）

2.4 胸部HRCT

2.4.1 胸部HRCT 表現(xiàn) 兩組患者中SSc-ILD 組以非特異性間質(zhì)性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）多見，IPF 組以普通型間質(zhì)性肺炎（Usual interstitial pneumonia，UIP）多見；SSc-ILD 組纖維條索影（χ2=8.775，P＜0.05）、心包積液（χ2=9.749，P＜0.05）患者多于IPF 組，差異有統(tǒng)計學意義。IPF 組患者蜂窩狀影多于SSc-ILD 組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.337，P＜0.05），見表5、表6。

表5 兩組患者HRCT 表現(xiàn)（n）

表6 兩組患者HRCT 比較[n（%）]

表7 SSc-ILD 患者肺纖維化不良預后多因素線性回歸分析

2.4.2 胸部HRCT 評分 參考Camiciottoli 評分標準評分及分級，SSc-ILD 組患者以輕度肺間質(zhì)病變多見為25 例（89.28%），IPF 組以中度肺間質(zhì)病變多見為22 例（55.00%）；IPF 組50%患者HRCT 評分值集中在12～14 分，SSc-ILD 組50%患者HRCT 評分值集中在6～9 分，IPF 組評分值高于SSc-ILD 組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=4.589，P＜0.05）。

2.5 SSc-ILD 患者血清中LDH 水平與HRCT 評分及DLCO%pre 的Pearson 線性相關性分析 SSc-ILD 患者LDH 水平與HRCT 評分呈正相關（r=0.647，P＜0.05），LDH 水平與DLCO%pre 值呈負相關（r=-0.422，P＜0.05），見圖1、圖2。

圖1 血清LDH 水平與DLCO%pre 相關性分析

圖2 血清LDH 水平與HRCT 評分相關性分析

2.6 SSc-ILD 患者肺纖維化嚴重程度的多因素線性回歸分析 以HRCT 評分為因變量，將性別、年齡、病程、血清中LDH 水平作為自變量，進行多因素線性回歸分析，結果顯示LDH 水平是肺纖維化不良預后的獨立危險因素（P＜0.05），見表8。

3 討論

目前抗纖維化藥物尼達尼布和吡非尼酮主要用于治療IPF，吡非尼酮治療SSc-ILD 的相關研究結果并不令人滿意，但尼達尼布已經(jīng)取得了不錯的結果[9，10]。因此，對于IPF 與SSc-ILD 的臨床特點及發(fā)病機制的比較探討對SSc-ILD 認識與治療具有重要意義。本研究對我院近3 年收治的SSc-ILD 和IPF 患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)SSc-ILD 組患者以皮膚關節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，其中5 例患者發(fā)病時出現(xiàn)胸悶、氣短癥狀，SSc-ILD 組患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短癥狀較IPF 組少見。Cheng JZ 等[11]在176 例患者中研究發(fā)現(xiàn)，在ILD 病變程度相似的情況下SSc-ILD組相較與IPF 組咳嗽癥狀少見，癥狀較輕；因此，SSc患者出現(xiàn)肺部受累，呼吸癥狀不明顯，應當盡早完善ILD 相關檢查，早期給予治療。

本研究兩組患者中均有部分患者血清LDH 升高，其中IPF 組患者血清中LDH 異常升高患者較SSc-ILD 組增多。既往研究發(fā)現(xiàn)，IPF 患者出現(xiàn)肺泡表面Ⅱ型細胞受損，乳酸功能代謝異常，可加速肺纖維化病程進展[12]，血清中LDH 水平升高和2 周內(nèi)血清中LDH 水平持續(xù)大于80 IU/L 可以預測IPF 患者90 d 的死亡率[13]。同樣在結締組織相關間質(zhì)性肺病患者中發(fā)現(xiàn)血清中LDH 水平與CT 評分值、死亡率相關，是結締組織相關間質(zhì)性肺病患者發(fā)生氣胸的有用預測因素[14，15]。本研究進一步行相關性分析發(fā)現(xiàn)SSc-ILD 患者血清中LDH 水平與彌散功能的降低呈正相關，且與HRCT 評分值呈正相關。行多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，LDH 水平是SSc-ILD 患者肺纖維化嚴重程度的獨立危險因素，與既往研究結果相符，因此臨床中對于SSc-ILD 患者血清中LDH水平升高應當提高警惕。但本研究樣本量較小，后期應擴大樣本量探討LDH 水平界值與SSc-ILD 不良預后的關系。

本研究發(fā)現(xiàn)，IPF 組出現(xiàn)蜂窩狀影患者HRCT評分值較SSc-ILD 組增高，肺彌散功能較SSc-ILD組降低，提示IPF 患者肺纖維化程度更重，可能由于IPF 患者病變初期呼吸系統(tǒng)癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)相對較晚，出現(xiàn)不可逆轉的網(wǎng)格樣蜂窩狀病變。而SSc 患者多以皮膚關節(jié)為首發(fā)表現(xiàn)，在發(fā)病早期能夠對肺部病變進行評估。此外，有研究報道[16]，早期ILD 病變中CTD-ILD 的纖維化程度相較于IPF 患者小，纖維化進展較慢。研究表明[17]，肺纖維化的嚴重程度與預后有關，其中UIP 影像學表現(xiàn)、蜂窩狀影的程度和范圍與死亡率密切相關。IPF 患者可出現(xiàn)進展性肺纖維化，預后差，老年患者確診IPF 后的中位生存時間為3～5 年[18]，而SSc-ILD 的病程是可變的，SSc-ILD 患者采用免疫抑制治療后疾病會趨于穩(wěn)定和更好的生存率[19]。有研究報道在急性加重期和UIP 模式下結締組織相關間質(zhì)性肺病患者的生存率優(yōu)于IPF 患者[15，20]，但本研究未對納入患者進行長期隨訪，以明確肺纖維化相似程度下兩組患者預后狀況的差異。

綜上所述，SSc-ILD 與IPF 患者的患病人群、臨床特點、肺功能、HRCT 表現(xiàn)以及自身抗體方面存在顯著差異，且血清中高LDH 水平是SSc-ILD 肺纖維化嚴重程度的獨立危險因素。因此對于考慮肺間質(zhì)疾病患者應該積極完善自身抗體、HRCT 及常規(guī)實驗室和肺功能做到定期隨訪，有助于提高對SSc-ILD 的認識與治療。