口服中成藥治療腹瀉型腸易激綜合征的網(wǎng)狀Meta分析

梁宇花，高 霞，孟 捷

口服中成藥治療腹瀉型腸易激綜合征的網(wǎng)狀Meta分析

梁宇花，高 霞，孟 捷*

北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078

運用基于貝葉斯框架的網(wǎng)狀Meta分析方法評價口服中成藥治療腹瀉型腸易激綜合征的療效及安全性。計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索有關(guān)口服中成藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療（conventional western medicine treatment，CWMT）腹瀉型腸易激綜合征的臨床隨機對照試驗，檢索時限為自建庫至2022年11月15日。采用Cochrance偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價，使用Stata14.0和GeMTC 0.14.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。最終納入51項研究，13種中成藥，4468例患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，提高總有效率的前3種最佳方案為補中益氣丸（顆粒）＋CWMT＞烏梅丸＋CWMT＞烏靈膠囊＋CWMT；在改善腹痛積分方面，療效前3名的方案依次為烏靈膠囊＋CWMT＞痛瀉寧顆粒＋CWMT＞補脾益腸丸＋CWMT＝楓蓼腸胃康膠囊（顆粒/片）＋CWMT；在改善腹瀉積分方面，療效前3名的方案依次為烏靈膠囊＋CWMT＞補脾益腸丸＋CWMT＞痛瀉寧顆粒＋CWMT；在改善腹脹積分方面，療效前2名的方案為氣滯胃痛顆粒＋CWMT＞烏靈膠囊＋CWMT；在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面，排名前3名的方案依次為補脾益腸丸＋CWMT＞參苓白術(shù)顆粒（散/丸）＋CWMT＞參倍固腸膠囊＋CWMT。與CWMT相比，聯(lián)合口服中成藥治療腹瀉型腸易激綜合征可以提高總有效率，改善腹痛、腹瀉、腹脹癥狀，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。由于納入文獻質(zhì)量水平不高，結(jié)論仍需更多高質(zhì)量研究進一步驗證。

中成藥；腹瀉型腸易激綜合征；網(wǎng)狀Meta分析；貝葉斯模型；隨機對照試驗；參苓白術(shù)顆粒（散/丸）；補脾益腸丸；參倍固腸膠囊；固本益腸片；補中益氣丸（顆粒）；楓蓼腸胃康膠囊（顆粒/片）；痛瀉寧顆粒；固腸止瀉丸；氣滯胃痛顆粒；烏靈膠囊；腸炎寧糖漿（膠囊）；胃腸安丸；烏梅丸

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以反復發(fā)作的腹痛、腹脹、腹部不適，伴排便頻率的改變和（或）大便性狀異常為主要表現(xiàn)的功能性腸病，該病缺乏可解釋的形態(tài)學異常和生化檢查異常，目前我國IBS患病率為1.4%～11.5%[1-2]。根據(jù)排便習慣異?？煞譃镮BS便秘型（IBS-C）、IBS腹瀉型（IBS-D）、IBS混合型（IBS-M）、IBS不定型（IBS-U），我國以IBS-D最為常見[3]。IBS的病因與發(fā)病機制尚未完全闡明，主要與內(nèi)臟高敏感、胃腸道動力異常、腦-腸軸調(diào)節(jié)異常、腸道炎癥反應(yīng)、腸道菌群紊亂、精神心理因素等有關(guān)，是多種因素共同作用的結(jié)果[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學對IBS-D的治療方式主要包括對癥藥物治療（止瀉劑、解痙劑、胃腸微生態(tài)制劑、抗抑郁藥等）、飲食調(diào)理［減少攝入富含易發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖與多元醇（fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides and polyols，F(xiàn)ODMAP）成分的食物等］、心理治療（認知行為療法、放松療法、催眠療法等）[5]。IBS-D的中醫(yī)病名屬于“泄瀉”“腹痛”等范疇，初期多為肝失疏泄、橫逆犯脾，中期則脾虛濕滯，后期多導致脾腎陽虛、虛實夾雜，并可累及心神。IBS-D的治療須根據(jù)其分型辨證論治，著重于調(diào)和肝脾、補脾益腎[6]。中醫(yī)藥作為治療IBS-D的重要手段，同樣具有較好的療效，可以有效改善患者癥狀，主要包括中藥、中成藥、針灸療法等[7]。中成藥是以中藥材為原料、在復方配伍理論的基礎(chǔ)上運用現(xiàn)代工藝技術(shù)制成的中藥制劑，具有便于儲存、易于攜帶、服用方便等特點。目前使用中成藥治療IBS-D在臨床上應(yīng)用廣泛，大量臨床研究證明其療效確切、安全性較好，但尚無比較不同中成藥治療IBS-D療效的循證醫(yī)學證據(jù)，網(wǎng)狀Meta分析可以同時對多種干預措施進行分析比較，并對其效能進行排序。本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法對臨床常用與指南推薦的中成藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療（conventional western medicine treatment，CWMT）IBS-D的療效與安全性進行分析比較，以期為臨床選藥提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），語種限定為中英文。

1.1.2 研究對象 符合的IBS-D的診斷標準，診斷標準參照羅馬Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ標準[8-10]，不限年齡、性別、病程等。

1.1.3 干預措施 試驗組為口服類中成藥聯(lián)合CWMT，包括解痙劑、止瀉劑、胃腸微生態(tài)制劑、抗抑郁藥等，對照組為CWMT，療程不限。兩組患者間基線及共同干預措施應(yīng)保持一致，均未接受規(guī)定的治療藥物以外的中西醫(yī)內(nèi)外治法及其他可能影響療效的干預措施。每種干預措施所納入的研究數(shù)量需不少于2篇。

1.1.4 結(jié)局指標 納入研究至少包含以下結(jié)局指標之一，總有效率[總有效率＝(總例數(shù)－無效例數(shù))/總例數(shù)]、癥狀積分（腹痛積分、腹瀉積分、腹脹積分）、不良反應(yīng)發(fā)生率。療效評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]或《腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[12]及《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見》[3]；癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]或《腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[12]的相關(guān)標準。

1.2 排除標準

非RCT、綜述、專家經(jīng)驗、個案報道、動物實驗等文獻；重復發(fā)表的文獻；研究數(shù)據(jù)不全或有明顯錯誤的文獻，或結(jié)局指標與本研究無關(guān)。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點調(diào)整檢索策略，中文檢索詞包括：腸易激綜合征、大腸激躁癥、腸道易激綜合癥、腸易激惹綜合征、結(jié)腸易激綜合征、腸易激綜合癥、腸道易激綜合征、腸應(yīng)激綜合征、中成藥、中藥、口服液、膠囊、顆粒、丸、散、片、丹、合劑、隨機對照試驗、臨床試驗、臨床研究、隨機分配等；英文檢索詞包括intestinal irritable syndrome、irritable bowel syndrome、Chinese medicine、Chinese patent drugs、Chinese patent medicine、Chinese traditional patent medicine、traditional Chinese patent medicines and simple preparations、randomized clinical trial、randomized controlled clinical trial、randomized experiment等。檢索時限為從建庫到2022年11月15日。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立篩選文獻，使用NoteExpress軟件對導入的文獻進行查重，首先閱讀文獻題目和摘要完成初步篩選，之后對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀復篩，并記錄排除的原因，篩選完成后交叉核對、修改。若二者出現(xiàn)意見分歧，由第3名研究者參與討論并決定是否納入。對納入文獻進行資料提取，主要包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、病程、干預措施、療程、結(jié)局指標、文獻質(zhì)量評價信息等。

1.5 納入文獻質(zhì)量評價

參照Cochrance偏倚風險評估工具，由2名評價員獨立對每條條目進行“高風險”“低風險”“未知風險”的評價，完成評價后進行交叉核對，若有分歧由第3名評價員判斷。評價條目分別是隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者實施盲法、對結(jié)局評估者實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告和其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計分析

采用RevMan5.3進行文獻質(zhì)量評價并繪制偏倚風險圖。采用Stata14.0進行各干預措施之間的直接Meta分析，繪制網(wǎng)狀證據(jù)圖以及“比較-校正”漏斗圖。采用GeMTC 0.14.3進行基于貝葉斯框架的網(wǎng)狀Meta分析，采用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）隨機效應(yīng)模型，4條鏈進行模擬，初始值設(shè)置為2.5，細化迭代步長10，次調(diào)整迭代數(shù)20 000次用于退火，模擬迭代次數(shù)50 000次。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）、連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）作為效應(yīng)值，均以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果。當規(guī)?？s減因子（potential scale reduction factor，PSRF）接近或等于1時，表示數(shù)據(jù)收斂性良好。若各干預措施間存在閉合環(huán)則采用節(jié)點分析法檢驗一致性，若對比結(jié)果＞0.05，表示直接比較與間接比較的一致性較好，采用一致性模型進行網(wǎng)狀Meta分析，反之則采用非一致性模型分析；若無閉合環(huán)則直接采用一致性模型進行分析。使用等級概率圖對干預措施療效排序，Rank值表明某干預措施成為最佳干預措施的概率。

1.7 其他

本研究已在國際系統(tǒng)評價注冊平臺PROSPERO申請注冊，注冊號CRD42022381436。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得2775篇文獻，剔除重復文獻后剩余1765篇，閱讀題目及摘要后對剩余的128篇文獻進行全文仔細閱讀，最終納入51篇文獻，均為中文文獻及雙臂研究，具體流程見圖1。所納入文獻涉及13種中成藥：參苓白術(shù)顆粒（散/丸）8篇[13-20]、補脾益腸丸8篇[21-28]、參倍固腸膠囊3篇[29-31]、固本益腸片[32-33]和補中益氣丸（顆粒）各2篇[34-35]、楓蓼腸胃康膠囊（顆粒/片）4篇[36-39]、痛瀉寧顆粒3篇[40-42]、固腸止瀉丸4篇[43-46]、氣滯胃痛顆粒3篇[47-49]、烏靈膠囊3篇[50-52]、腸炎寧糖漿（膠囊）5篇[53-57]、胃腸安丸4篇[58-61]、烏梅丸2篇[62-63]?？倶颖玖繛?468例，其中試驗組2260例，對照組2208例。納入研究的基本特征見表1。

2.2 文獻質(zhì)量評價

納入的研究中，20項[13,15,17,22,24-26,29-32,36-37,43-44,53,55,61-63]研究使用了隨機數(shù)字表法，1項[21]采用計算機隨機分組方法，2項[28,46]采用區(qū)組隨機法，評為低風險；1項研究[23]按入組順序分組，評為高風險；其余研究未報告具體隨機方法，評為未知風險。1項研究[21]采用信封法進行分配隱藏，評為低風險，其余研究未提及分配隱藏方案，評為未知風險。盲法方面，2項研究[21,41]使用雙盲，1項研究[50]使用單盲法，評為低風險，其余研究未提及盲法評為未知風險。2項研究[25,52]有病例脫落但未解釋原因，評為高風險，其余納入研究數(shù)據(jù)均完整，評為低風險。均未發(fā)現(xiàn)選擇性報道，評為低風險。其他偏倚評為未知風險，見圖2。

圖1 納入文獻的篩選流程圖

2.3 總有效率

2.3.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 49項研究[13-20,22-40,42-63]報道了總有效率，涉及13種中成藥，不同中成藥治療IBS-D的總有效率的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3，其中圓點代表采取的干預措施，圓點的大小代表不同干預措施樣本量的大小，兩點之間的連線代表干預措施之間存在直接比較，連線的粗細代表各干預措施RCT數(shù)量的多少。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

納入研究n/例平均年齡/歲病程/年性別(男/女)/例干預措施療程結(jié)局指標 TCTCTCTCTC 孫亞峰2020[37]565639.47±6.8939.13±6.955.83±1.905.71±1.8224/3222/34FLCWK＋CWMTCWMT8周①③⑤ 徐巧玲2009[38]755333.65±14.831.23±15.77.8±3.257.90±2.3633/4221/32FLCWK＋CWMTCWMT4周①⑤ 張姣蘭2005[39]363640.50±9.8039.82±10.053.13.516/2015/21FLCWK＋CWMTCWMT4周①⑤ 徐朝陽2020[40]313129.6±5.130.5±4.73.35±0.533.57±0.6011/2013/18TXN＋CWMTCWMT1月①②③④ 趙慶衛(wèi)2015[41]252548.96±10.9843.72±10.132.73±0.822.51±0.9710/1511/14TXN＋CWMTCWMT4周②③⑤ 趙寒冰2013[42]4141///TXN＋CWMTCWMT2周①⑤ 郝天秦2013[43]181837.8±5.138.1±5.76.0±1.35.7±1.09/910/8GCZX＋CWMTCWMT6周①⑤ 袁文澤2013[44]606038.6±5.838.9±6.06.1±1.25.9±1.123/3724/36GCZX＋CWMTCWMT2月① 黃惠風2006[45]252121～651～12//GCZX＋CWMTCWMT2月①⑤ 孫光裕2003[46]322842±1141±112.50±2.082.58±2.0013/1912/16GCZX＋CWMTCWMT4周①⑤ 吳玉葉2018[47]555543.2±1.142.8±0.90.6～4.80.7～4.832/2328/27QZWT＋CWMTCWMT1月①②③④ 曹洋2016[48]636323～651～7//QZWT＋CWMTCWMT4周①②③④ 周國建2015[49]404035.0±10.432.5±13.31.37±0.441.30±0.6314/2618/22QZWT＋CWMTCWMT8周① 李擁寧2021[50]454542.85±6.3742.76±6.291.28±0.521.27±0.2314/3111/34WLJN＋CWMTCWMT4周①②③④⑤ 屠衛(wèi)東2014[51]404041.340.2//13/2711/29WLJN＋CWMTCWMT8周①⑤ 林李淼2008[52]303039.86±8.7041.17±9.30//13/1714/16WLJN＋CWMTCWMT8周① 盧文杰2021[53]464638.67±6.0938.50±6.253.08±0.673.13±0.7220/2621/25CYN＋CWMTCWMT4周①⑤ 劉欣2017[54]252542.68±3.8743.08±3.451.82±0.231.87±0.2315/1013/12CYN＋CWMTCWMT4周①⑤ 徐陳吉2015[55]726542.76±3.6143.12±3.37//32/4028/37CYN＋CWMTCWMT2月①⑤ 高波2012[56]332940.5±8.42～23//CYN＋CWMTCWMT4周①⑤ 王敏文2010[57]313043.21±8.359.25±6.8214/1712/18CYN＋CWMTCWMT4周①⑤ 劉兵2017[58]636530.95±4.4731.38±4.02//34/2936/29WCA＋CWMTCWMT4周① 王春梅2014[59]404038.9//40/40WCA＋CWMTCWMT2周① 任懷山2014[60]363618～60//42/30WCA＋CWMTCWMT4周①⑤ 劉艷迪2012[61]353550.5±3.250.2±3.21.5±0.21.5±0.422/1323/12WCA＋CWMTCWMT4周①⑤ 陳偉斌2021[62]252539.69±4.4539.31±4.434.03±1.274.05±1.2214/1115/10WMW＋CWMTCWMT1月① 陳雅菲2017[63]434436.49±10.3337.70±11.761.81±0.721.79±0.7827/1625/19WMW＋CWMTCWMT2周①

T-試驗組 C-對照組 SLBZ-參苓白術(shù)顆粒（散/丸） BPYC-補脾益腸丸 SBGC-參倍固腸膠囊 GBYC-固本益腸片 BZYQ-補中益氣丸（顆粒） FLCWK-楓蓼腸胃康膠囊（顆粒/片） TXN-痛瀉寧顆粒 GCZX-固腸止瀉丸 QZWT-氣滯胃痛顆粒 WLJN-烏靈膠囊 CYN-腸炎寧糖漿（膠囊） WCA-胃腸安丸 WMW-烏梅丸 CWMT-常規(guī)西醫(yī)治療 “/”-未提及 ①總有效率 ②腹痛積分 ③腹瀉積分 ④-腹脹積分 ⑤不良反應(yīng)發(fā)生率

T-treatment group C-control group SLBZ-Shenling Baizhu Granules (Powders/Pills) BPYC-Bupi Yichang Pills SBGC-Shenbei Guchang Capsules GBYC-Guben Yichang Tablets BZYQ-Buzhong Yiqi Pills (Granules) FLCWK-Fengliao Changweikang Capsules (Granules/Pills) TXN-Tongxiening Granules GCZX-Guchang Zhixie Pills QZWT-Qizhi Weitong Granules WLJN-Wuling Capsules CYN-Changyanning Syrup (Capsules) WCA-Weichangan Pills WMW-Wumei Pills CWMT-conventional western medicine treatment “/”- not mentioned ①total effective rate ②abdominal pain scores ③diarrhea scores④abdominal distension scores ⑤incidence of adverse reaction

圖2 納入研究的偏倚風險圖

2.3.2 總有效率的直接Meta分析 有效率共涉及13對直接比較，結(jié)果顯示SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、GBYC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、TXN＋CWMT、GCZX＋CWMT、QZWT＋CWMT、WLJN＋CWMT、CYN＋CWMT、WCA＋CWMT、WMW＋CWMT總有效率均優(yōu)于CWMT，見表2。

2.3.3 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析 本研究沒有形成閉合環(huán)，故無需進行不一致性檢驗，各干預措施之間的間接比較使用一致性模型進行分析，1.00≤PSRF≤1.05，分析結(jié)果可信度高。網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生91個兩兩比較，其中有13個具有統(tǒng)計學意義，結(jié)果顯示SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、GBYC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、TXN＋CWMT、GCZX＋CWMT、QZWT＋CWMT、WLJN＋CWMT、CYN＋CWMT、WCA＋CWMT、WMW＋CWMT總有效率均優(yōu)于CWMT，其余比較無統(tǒng)計學意義，見表3。

圖3 總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.3.4 總有效率的概率排序 對各干預措施的總有效率進行概率排序，分為Rank 1～14，Rank 1數(shù)值越大則療效越好，改善總有效率排序依次為BZYQ＋CWMT＞W(wǎng)MW＋CWMT＞W(wǎng)LJN＋CWMT＞SLBZ＋CWMT＝BPYC＋CWMT＝CYN＋CWMT＝GCZX＋CWMT＝SBGC＋CWMT＝TXN＋CWMT＞QZWT＋CWMT＝GBYC＋CWMT＝WCA＋CWMT＞FLCWK＋CWMT＝CWMT，具體見圖4-A和表4。

表2 總有效率的直接Meta分析

2.3.5 發(fā)表偏倚 總有效率“比較-校正”漏斗圖對稱性較好，納入研究發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖5-A。

2.4 腹痛積分

2.4.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 13項[14,22,24,26-27,29,34,36,40-41,47-48,50]研究報道了腹痛積分，涉及8種中成藥，網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖6。

2.4.2 腹痛積分的直接Meta分析 腹痛積分共涉及8對直接比較，結(jié)果顯示SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、WLJN＋CWMT、TXN＋CWMT較CWMT可以有效改善患者腹痛積分，QZWT＋CWMT與CWMT改善腹痛積分的直接比較無統(tǒng)計學意義，見表5。

2.4.3 腹痛積分的網(wǎng)狀Meta分析 各干預措施沒有形成閉合環(huán)，故無需進行不一致性檢驗，各干預措施之間的間接比較使用一致性模型進行分析。PSRF均為1.00，分析結(jié)果可信度高。網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生36個兩兩比較，其中有2個具有統(tǒng)計學意義，結(jié)果顯示BPYC＋CWMT、WLJN＋CWMT較CWMT可以有效改善腹痛積分，其余兩兩比較均無統(tǒng)計學意義，見表6。

表3 總有效率的網(wǎng)狀Meta分析

2.4.4 腹痛積分的概率排序 概率排序分為Rank 1～9，Rank 9數(shù)值越大則改善腹痛積分的療效越好，排序依次為WLJN＋CWMT＞TXN＋CWMT＞BPYC＋CWMT＝FLCWK＋CWMT＞BZYQ＋CWMT＞SLBZ＋CWMT＞SBGC＋CWMT＞QZWT＋CWMT＝CWMT，具體見圖4-B、表4。

2.4.5 發(fā)表偏倚 腹痛積分的“比較-校正”漏斗圖對稱性較差，納入研究可能存在發(fā)表偏倚，且有研究分布在漏斗圖95%CI外側(cè)，可能存在小樣本效應(yīng)，見圖5-B。

2.5 腹瀉積分

2.5.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 14項[14,22,24,26-27,29,34,36-37,40-41,47-48,50]研究報道了腹瀉積分，涉及8種中成藥，網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖7。

2.5.2 腹瀉積分的直接Meta分析 腹瀉積分共涉及8對直接比較，結(jié)果顯示SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、WLJN＋CWMT、TXN＋CWMT較CWMT可以有效改善患者腹瀉積分，QZWT＋CWMT與CWMT改善腹瀉積分的直接比較分析無統(tǒng)計學意義，見表7。

2.5.3 腹瀉積分的網(wǎng)狀Meta分析 各干預措施沒有形成閉合環(huán)，故無需進行不一致性檢驗，各干預措施之間的間接比較使用一致性模型進行分析。PSRF均為1.00，分析結(jié)果可信度高。網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生36個兩兩比較，其中有2個具有統(tǒng)計學意義，結(jié)果顯示BPYC＋CWMT、WLJN＋CWMT較CWMT可以有效改善腹瀉積分，其余兩兩比較均無統(tǒng)計學意義，見表8。

A-CWMT B-SLBZ＋CWMT C-BPYC＋CWMT D-SBGC＋CWMT E-GBYC＋CWMT F-BZYQ＋CWMT G-FLCWK＋CWMT H-TXN＋CWMT I-GCZX＋CWMT J-QZWT＋CWMT K-WLJN＋CWMT L-CYN＋CWMT M-WCA＋CWMT N-CWMT

表4 概率排序

圖5 總有效率(A)、腹痛積分(B)、腹瀉積分(C)、腹脹積分(D)、不良反應(yīng)發(fā)生率(E) 的比較-校正漏斗圖

圖6 腹痛積分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5.4 腹瀉積分的概率排序 概率排序Rank 9數(shù)值越大則改善腹瀉積分的療效越好，排序依次為WLJN＋CWMT＞BPYC＋CWMT＞TXN＋CWMT＞BZYQ＋CWMT＝SBGC＋CWMT＞FLCWK＋CWMT＞SLBZ＋CWMT＞QZWT＋CWMT＝CWMT，具體見圖4-C、表4。

2.5.5 發(fā)表偏倚 腹瀉積分的“比較-校正”漏斗圖對稱性較差，納入研究可能存在發(fā)表偏倚，且有研究分布在漏斗圖95%CI外側(cè)，可能存在小樣本效應(yīng)，見圖5-C。

2.6 腹脹積分

2.6.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 8項[22,26-27,34,40,47-48,50]研究報道了腹脹積分，涉及5種中成藥，網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖8。

表6 腹痛積分的網(wǎng)狀Meta分析

圖7 腹瀉積分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.6.2 腹脹積分的直接Meta分析 腹脹積分共涉及5對直接比較，結(jié)果顯示與CWMT比較，BPYC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、TXN＋CWMT、QZWT＋CWMT、WLJN＋CWMT可以有效改善患者腹脹積分，見表9。

2.6.3 腹脹積分的網(wǎng)狀Meta分析 各干預措施沒有形成閉合環(huán)，故無需進行不一致性檢驗，各干預措施之間的間接比較使用一致性模型進行分析。PSRF均為1.00，分析結(jié)果可信度高。網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生15個兩兩比較，其中有6個具有統(tǒng)計學意義，結(jié)果顯示BPYC＋CWMT、QZWT＋CWMT、WLJN＋CWMT較CWMT可以有效改善腹脹積分，QZWT＋CWMT較BPYC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、TXN＋CWMT改善腹脹積分療效更好，其余兩兩比較無統(tǒng)計學意義，見表10。

2.6.4 腹脹積分的概率排序 對各干預措施的改善腹脹積分療效進行概率排序，Rank 6數(shù)值越大則療效越好，排序依次為QZWT＋CWMT＞W(wǎng)LJN＋CWMT＞TXN＋CWMT＝BPYC＋CWMT＝BZYQ＋CWMT＞CWMT，具體見圖4-D、表4。

2.6.5 發(fā)表偏倚 腹脹積分的“比較-校正”漏斗圖對稱性較差，納入研究可能存在發(fā)表偏倚，且有研究分布在漏斗圖95%CI外側(cè)，可能存在小樣本效應(yīng)，見圖5-D。

表7 腹瀉積分的直接Meta分析

表8 腹瀉積分的網(wǎng)狀Meta分析

圖8 腹脹積分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.7.1 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 31項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況[13,15-18,21,23,25-30,35-39,43,45-46,48,50-51,53-57,60-61]，其中21項研究[16-18,21,23,26-28,30,36-39,43,45-46,48,54-57]試驗組與對照組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，剩余10項研究[13,15,25,29,35,50-51,53,60-61]具體報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛等，具體見表11，共涉及7種中成藥，網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖9。

表9 腹脹積分的直接Meta分析

表10 腹脹積分的網(wǎng)狀Meta分析

表11 不良反應(yīng)發(fā)生情況

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.7.2 不良反應(yīng)發(fā)生率的直接Meta分析 腹脹積分共涉及7對直接比較，結(jié)果顯示SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、WLJN＋CWMT、CYN＋CWMT、WCA＋CWMT不良反應(yīng)發(fā)生率較CWMT差異均無統(tǒng)計學意義，見表12。

2.7.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析 各干預措施沒有形成閉合環(huán)，故無需進行不一致性檢驗，各干預措施之間的間接比較使用一致性模型進行分析。PSRF均為1.00，分析結(jié)果可信度高。網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生28個兩兩比較，所有兩兩比較均無統(tǒng)計學意義，見表13。

2.7.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的概率排序 對各干預措施的改善不良反應(yīng)進行概率排序，分為Rank 1～8，Rank 8數(shù)值越大則療效越好，排序依次為BPYC＋CWMT＞SLBZ＋CWMT＞SBGC＋CWMT＞CYN＋CWMT＞BZYQ＋CWMT＞CWMT＞W(wǎng)CA＋CWMT＝WLJN＋CWMT，具體見圖4-E、表4。

2.7.5 發(fā)表偏倚 不良反應(yīng)發(fā)生率的“比較-校正”漏斗圖對稱性較好，納入研究存在發(fā)表偏倚可能性較小，見圖5-E。

表12 不良反應(yīng)的直接Meta分析

表13 不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析

3 討論

IBS-D目前發(fā)病機制復雜且尚未完全闡明，反復發(fā)作的腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀極大降低了患者的生存質(zhì)量，目前西醫(yī)治療主要包括對癥解痙止痛、止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群、抗抑郁藥物等，雖有療效但需長期服藥且易復發(fā)，而聯(lián)合中醫(yī)藥治療可提高其療效、緩解其癥狀、減少復發(fā)[6]。

本研究全面檢索國內(nèi)外中成藥治療IBS-D的相關(guān)研究，最終納入51項RCT、13種中成藥、4468例患者來評價各藥聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療的療效與安全性。直接Meta分析結(jié)果顯示，在改善總有效率方面，本研究所納入的13種中成藥聯(lián)合CWMT療效均優(yōu)于CWMT；在改善腹痛積分方面，SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、WLJN＋CWMT、TXN＋CWMT改善腹痛積分療效優(yōu)于CWMT，QZWT＋CWMT與CWMT相比差異無統(tǒng)計學意義；在改善腹瀉積分方面，SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、WLJN＋CWMT、TXN＋CWMT改善腹瀉積分療效優(yōu)于CWMT，QZWT＋CWMT與CWMT相比差異無統(tǒng)計學意義；在改善腹脹積分方面，BPYC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、TXN＋CWMT、QZWT＋CWMT、WLJN＋CWMT改善腹脹積分療效優(yōu)于CWMT；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，SLBZ＋CWMT、BPYC＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、WLJN＋CWMT、CYN＋CWMT、WCA＋CWMT降低不良反應(yīng)發(fā)生率與CWMT相比無統(tǒng)計學意義。網(wǎng)狀Meta分析通過對各干預措施合并分析并排序，結(jié)果顯示，提高總有效率的前3種最佳方案為BZYQ＋CWMT＞W(wǎng)MW＋CWMT＞W(wǎng)LJN＋CWMT；在改善腹痛積分方面，療效排名前3的方案依次為WLJN＋CWMT＞TXN＋CWMT＞BPYC＋CWMT＝FLCWK＋CWMT；在改善腹瀉積分方面，療效排名前3的方案依次為WLJN＋CWMT＞BPYC＋CWMT＞TXN＋CWMT；在改善腹脹積分方面，前2種最佳方案為QZWT＋CWMT＞W(wǎng)LJN＋CWMT；在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面，排名前3的方案依次為BPYC＋CWMT＞SLBZ＋CWMT＞SBGC＋CWMT。上述Meta分析結(jié)果表明，與CWMT相比，聯(lián)合口服中成藥，可以提高治療IBS-D的總有效率，改善腹痛、腹瀉、腹脹癥狀，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，聯(lián)合使用口服中成藥安全有效。

本研究中直接Meta分析與網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果趨勢基本一致，但存在部分相矛盾的結(jié)果：在降低腹痛積分方面，直接Meta分析結(jié)果顯示SLBZ＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、TXN＋CWMT療效與CWMT比較差異具有統(tǒng)計學意義，而網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果這5種中成藥聯(lián)合CWMT與CWMT比較差異無統(tǒng)計學意義，且其中TXN＋CWMT療效排序位于第2位；在降低腹瀉積分方面，直接Meta分析結(jié)果顯示SLBZ＋CWMT、SBGC＋CWMT、BZYQ＋CWMT、FLCWK＋CWMT、TXN＋CWMT療效與CWMT比較差異具有統(tǒng)計學意義，而網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果這5種中成藥聯(lián)合CWMT差異無統(tǒng)計學意義；在降低腹脹積分方面，直接Meta分析顯示BZYQ＋CWMT、TXN＋CWMT療效與CWMT比較差異有統(tǒng)計學意義，而網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示無統(tǒng)計學意義。出現(xiàn)這些差異的原因可能為部分干預措施所納入的RCT數(shù)量較少、樣本量較小，故本研究的結(jié)論仍需更多臨床研究補充完善。

補中益氣丸（顆粒）在提高總有效率方面療效最好，補中益氣方出自李東垣《內(nèi)外傷辨惑淪》，由黃芪、白術(shù)、陳皮、人參、當歸、甘草、升麻、柴胡組成，IBS-D多脾虛，《景岳全書·泄瀉》：“泄瀉之本，無不由于脾胃”，脾虛是IBS-D發(fā)病的核心病機之一，補中益氣湯具有益氣健脾的功效，可調(diào)節(jié)胃腸動力、改善小腸吸收功能、促進腸道益生菌生長、保護胃腸黏膜屏障等[64]。烏靈膠囊在降低腹痛積分及腹瀉積分方面療效最好，烏靈膠囊的主要成分為烏靈菌粉，其可以增加大腦對γ-氨基丁酸、谷氨酸的攝取，增高谷氨酸脫羧酶的活性，增加γ-氨基丁酸的合成[65]，具有補腎養(yǎng)心安神、抗抑郁的功效，而IBS通常與精神心理因素密切相關(guān)[66]，IBS-D患者中74.19%合并有精神心理障礙[67]，相關(guān)研究表明烏靈菌制劑對IBS并發(fā)焦慮、抑郁者療效顯著[68]。在降低腹脹積分方面，氣滯胃痛顆粒療效最佳，氣滯胃痛顆粒是在四逆散基礎(chǔ)上增加香附、延胡索，現(xiàn)代藥理認為其具有抗炎鎮(zhèn)痛、促進胃腸平滑收縮、抗?jié)兊裙π69]。肝郁氣滯作為IBS-D核心病機之一，舒肝理氣可以有效改善患者臨床腹脹不適感[70]。補脾益腸丸可能是降低IBS-D不良反應(yīng)發(fā)生率最好的中成藥，現(xiàn)代研究認為其可以保護胃腸道黏膜、抑制炎性因子的合成與釋放、調(diào)節(jié)胃腸道免疫系統(tǒng)、促進胃腸蠕動，從而改善胃腸功能[71]。臨床上可根據(jù)本研究結(jié)果結(jié)合患者辨證分型及癥狀差異選取合適的中成藥治療方案。

本研究的局限性主要包括：（1）納入研究方法學質(zhì)量偏低，部分研究未詳細報告患者基線數(shù)據(jù)、具體隨機方法、盲法設(shè)計、分配隱藏，且部分研究結(jié)局指標較少，研究不夠深入；（2）納入研究可能存在發(fā)表偏倚；（3）部分干預措施納入RCT數(shù)量較少，可能對研究結(jié)果的穩(wěn)定性及可信性產(chǎn)生影響；（4）研究間藥物劑量、療程、病情輕重等的差異可能影響結(jié)果的可靠性；（5）多數(shù)研究未提及辨證分型，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；（6）IBS癥狀嚴重程度量表、生活質(zhì)量評分量表、Zung焦慮自評量表、Zung抑郁自評量表、腦腸肽等指標由于涉及的研究數(shù)量較少，故未能納入結(jié)局指標以進一步評價藥物療效。針對以上問題，建議今后應(yīng)加強實施多中心、大樣本的高質(zhì)量隨機對照試驗，增加盲法的設(shè)計及使用，增加重要結(jié)局指標的測量并盡可能統(tǒng)一相關(guān)測量標準，對研究病例進行長期隨訪以了解遠期療效。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Network Meta-analysis of oral Chinese patent medicine in treatment of irritable bowel syndrome with predominant diarrhea

LIANG Yu-hua, GAO Xiao, MENG Jie

Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China

To evaluate the efficacy and safety of oral Chinese patent medicine in the treatment of irritable bowel syndrome with predominant diarrhea (IBS-D) by using network Meta-analysis method based on Bayesian framework.The randomized controlled trials of oral Chinese patent medicine combined with conventional western medicine treatment (CWMT) in the treatment of IBS-D were searched from databases such as CNKI, Wanfang Data, VIP, CBM, PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library database by computer from establishment of the database to November 15, 2022. The quality of the included studies was assessed by the risk bias assessment tool recommended by Cochrance and data was analyzed by Stata14.0 and GeMTC 0.14.3 software.A total of 51 studies were included, with 4468 patients, involving 13 oral Chinese patent medicines. The results of the network Meta-analysis showed that, in terms of improving the total effective rate, the top three therapeutic regimens were Buzhong Yiqi Pills (Granules) [補中益氣丸(顆粒)] combined with CWMT > Wumei Pills (烏梅丸) with CWMT > Wuling Capsules (烏靈膠囊) combined with CWMT; In terms of improving the abdominal pain scores, the top three therapeutic regimens were Wuling Capsules combined with CWMT > Tongxiening Granules (痛瀉寧顆粒) combined with CWMT > Bupi Yichang Pills (補脾益腸丸) combined with CWMT = Fengliao Changweikang Capsules (Granules/Pills) [楓蓼腸胃康膠囊(顆粒/片)] combined with CWMT; In terms of improving diarrhea scores, the top three therapeutic regimens were Wuling Capsules combined with CWMT > Bupi Yichang Pills combined with CWMT > Tongxiening Granules combined with CWMT; In terms of improving abdominal distension scores, the top two therapeutic regimens were are Qizhi Weitong Granules (氣滯胃痛顆粒) combined with CWMT > Wuling Capsules combined with CWMT; In terms of reducing the incidence of adverse reactions, the top three therapeutic regimens were Bupi Yichang Pills combined with CWMT > Shenling Baizhu Granules (Powders/Pills) [參苓白術(shù)顆粒(散/丸)] combined with CWMT > Shenbei Guchang Capsules (參倍固腸膠囊) combined with CWMT.The results showed that oral Chinese patent medicine combined with CWMT can improve the total effective rate, improve the symptoms of abdominal pain, diarrhea and abdominal distension, and do not increase the incidence of adverse reactions compared with CWMT. However, due to the low methodological quality of the included studies, the conclusions still need to be further verified by more high-quality studies.

Chinese patent medicine; irritable bowel syndrome with predominant diarrhea; network Meta-analysis; Bayesian model; randomized controlled trial; Shenling Baizhu Granules (Powder/Pills); Bupi Yichang Pills; Shenbei Guchang Capsules; Guben Yichang Tablets; Buzhong Yiqi Pills (Granules); Fengliao Changweikang Capsules (Granules/Tablets); Tongxiening Granules; Guchang Zhixie Pills; Qizhi Weitong Granules; Wuling Capsules; Changyanning Syrup (Capsules); Weichangan Pills; Wumei Pills

R285.64

A

0253 - 2670(2023)10 - 3237 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.10.021

2022-12-20

北京市科技計劃項目（Z161100000516058）；第四批全國中醫(yī)（臨床、基礎(chǔ)）優(yōu)秀人才研修項目（國中醫(yī)藥人教發(fā)[2017]24號）

梁宇花（1997—）女，碩士研究生，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合防治消化系統(tǒng)疾病。Tel: 18790276817 E-mail: liangyuhuaaa@163.com

孟 捷（1972—），男，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合防治消化系統(tǒng)疾病。E-mail: drmengjie@foxmail.com

[責任編輯 潘明佳]