帕立骨化醇治療血液透析患者并發(fā)SHPT 的效果觀察

唐 丹 羅敏虹 朱浪靜 楊鐵城

中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院（深圳福田）腎內(nèi)科（深圳 518000）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是血液透析患者最常見的并發(fā)癥之一，其導(dǎo)致透析患者出現(xiàn)骨代謝紊亂、血管鈣化等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是透析患者致殘及致死的主要原因［1-2］。目前主要推薦使用活性維生素D及其類似物治療SHPT［3］。帕立骨化醇是一種選擇性維生素D受體激動(dòng)劑，可顯著降低全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平，改善患者遠(yuǎn)期生存率，國(guó)內(nèi)外的指南均推薦應(yīng)用于透析并發(fā)SHPT患者的治療［4-5］。目前國(guó)內(nèi)研究多數(shù)都是帕立骨化醇治療3個(gè)月的療效觀察［6-9］，對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間用藥，藥物治療的有效性及安全性研究較少。本研究主要觀察中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院血液凈化中心中血液透析并發(fā)SHPT的患者應(yīng)用帕立骨化醇治療6個(gè)月的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院血液凈化中心2019—2022年維持性血液透析且診斷為SHPT的患者共40例，分成觀察組及對(duì)照組，每組各20名，其中觀察組15名男性，5名女性，平均年齡54歲，平均透析齡72.7月；對(duì)照組13名男性，7名女性，平均年齡52歲，平均透析齡74.1月。2組患者資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡大于18歲，接受維持性血液透析治療，每周3次，單次Kt/V＞1.2，透析液鈣濃度為1.5 mmol/L；②基線iPTH水平超過(guò)300 pg/mL，基線血鈣小于2.5 mmol/L；③觀察組和對(duì)照組分別使用帕立骨化醇注射液和骨化三醇治療6個(gè)月及以上。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除甲狀腺腺瘤、原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)或1年內(nèi)接受過(guò)甲狀旁腺切除術(shù)；②排除治療過(guò)程中加用擬鈣劑的患者；③合并嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、嚴(yán)重心功能不全、重度肝臟疾病或肝功能不全、廣泛/嚴(yán)重的血管鈣化或鈣化防御；④對(duì)任意治療藥物過(guò)敏或無(wú)法耐受；⑤研究者認(rèn)為不適宜進(jìn)入本研究的患者。

1.3 用藥

1.3.1 觀察組首次給藥 注射用帕立骨化醇注射液（勝普樂；1 mL ：5 μg），初始劑量為0.04～0.10 μg/kg。根據(jù)患者iPTH 水平不同調(diào)整首次用藥劑量：300 pg/mL＜iPTH≤500 pg/mL，5 μg/次，每周2次；500 pg/mL＜iPTH≤1 000 pg/mL，5 μg/次，每周3次；iPTH＞1 000 pg/mL，10 μg/次，每周3次。

1.3.2 對(duì)照組首次給藥 注射用骨化三醇注射液（1 mL ：1 μg），初始劑量為 0.01 μg/kg，每周3次。根據(jù)患者iPTH 水平不同調(diào)整首次用藥劑量：300 pg/mL＜iPTH≤500 pg/mL，1 μg/次，每周2次；500 pg/mL＜iPTH≤1 000 pg/mL，1 μg/次，每周3次；iPTH＞1 000 pg/mL，2 μg/次，每周3次。

1.3.3 劑量調(diào)整 納入的患者均用藥6個(gè)月以上，每1、3、6個(gè)月監(jiān)測(cè)iPTH、ALP、血鈣、血磷指標(biāo)，初始使用或調(diào)整劑量期間酌情增加檢測(cè)頻率。①如iPTH水平不變或上升，或降幅小于30%，增加劑量25%～50%/周；②如iPTH下降幅度在30%～60%之間，維持原劑量；③如iPTH下降幅度大于60%，或iPTH水平降低至接近目標(biāo)范圍，則減少劑量25%～50%/周，在iPTH水平維持在目標(biāo)范圍內(nèi)的前提下，找到適于該個(gè)體的最小給藥劑量和給藥頻率，并長(zhǎng)期維持治療；④如治療過(guò)程中患者iPTH水平降至目標(biāo)范圍低限以下，或出現(xiàn)高鈣血癥，則減少用藥劑量甚至?xí)和Ｖ委煛?/p>

1.4 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為：比較2組患者治療6個(gè)月后iPTH、血鈣、血磷變化情況；次要觀察指標(biāo)為：觀察組治療過(guò)程中iPTH變化情況，觀察組帕立骨化醇劑量使用情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS statistics 23軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用百分比記錄，計(jì)量資料如果符合正態(tài)分布，則用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組內(nèi)每個(gè)隨訪節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù)與基數(shù)的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 iPTH指標(biāo)情況

觀察組和對(duì)照組基線i P T H 平均值分別為（797.10±365.92）pg/mL、（667.90±286.62）pg/mL，基線水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后，觀察組iPTH下降至（284.70±153.11）pg/mL，下降幅度為64.28%；對(duì)照組iPTH下降至（390.77±150.47）pg/mL，下降幅度為41.49%；2組較基線差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且2組對(duì)比可見，治療后觀察組iPTH平均水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者基線、治療后iPTH平均水平的變化 （n=20，±s，pg/mL）

表1 2組患者基線、治療后iPTH平均水平的變化 （n=20，±s，pg/mL）

時(shí)間 觀察組 對(duì)照組 t P基線 797.10±365.92 667.90±286.62 -1.243 0.221治療后 284.70±153.11 390.77±150.47 2.210 0.033

續(xù)表

此外，我們單獨(dú)記錄了觀察組的患者使用帕立骨化醇治療過(guò)程中iPTH變化情況。可以看到，觀察組20例患者治療1、3、6月時(shí)iPTH平均值下降幅度分別為50.13%、56.94%、64.28%。見表2。

表2 觀察組治療過(guò)程中iPTH平均水平的變化（n=20，±s）

表2 觀察組治療過(guò)程中iPTH平均水平的變化（n=20，±s）

注：與基線進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

時(shí)間 iPTH/（pg/mL） t P基線 797.10±365.92 1 個(gè)月 397.51±297.89 7.745 ＜0.001 3 個(gè)月 343.21±283.74 7.463 ＜0.001 6 個(gè)月 284.70±153.11 7.910 ＜0.001

2.2 血鈣、血磷指標(biāo)情況

觀察組和對(duì)照組基線血鈣平均值分別為（2.24±0.11）pg/mL、（2.24±0.17）pg/mL，2組基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后，觀察組血鈣水平上升至（2.34±0.09）mmol/L，對(duì)照組血鈣水平上升至（2.43±0.16）mmol/L，差異較基線均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且2組對(duì)比可見，治療后觀察組血鈣平均水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者治療前、后血鈣平均水平的變化（n=20，±s，mmol/L）

表3 2組患者治療前、后血鈣平均水平的變化（n=20，±s，mmol/L）

注：同組比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

時(shí)間 觀察組 對(duì)照組 t P基線 2.24±0.11 2.24±0.17 0.121 0.905治療后 2.34±0.09 2.43±0.16 2.067 0.046 t -3.054 -4.577 P 0.007 ＜0.001

觀察組和對(duì)照組基線血磷平均值分別為（2.23±0.74）pg/mL、（2.34±0.89）pg/mL，2組基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6月后，觀察組血磷水平下降至（1.85±0.47）mmol/L，較基線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組血磷水平下降至（2.13±0.50）mmol/L，較基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)比可見，治療后觀察組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者治療前、后血磷平均水平的變化（n=20，±s，mmol/L）

表4 2組患者治療前、后血磷平均水平的變化（n=20，±s，mmol/L）

注：同組比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

時(shí)間 觀察組 對(duì)照組 t P基線 2.23±0.74 2.34±0.89 0.410 0.684治療后 1.85±0.47 2.13±0.50 1.791 0.081 t 2.470 1.124 P 0.023 0.275

2.3 帕立骨化醇藥物劑量使用情況

觀察組20名患者使用帕立骨化醇平均起始劑量為（14.75±4.13）μg/周，其中有75%（15例）的患者起始治療劑量為5 μg/次，每周3次。治療過(guò)程中10名患者保持藥物劑量不變，1名患者給予藥物加量，每周加5 μg。9名患者給予藥物減量，每周減量5～10 μg。治療6月時(shí)的平均劑量為（11.25±4.83）μg/周。見表5。

表5 觀察組帕立骨化醇使用劑量變化情況（n=20，±s）

表5 觀察組帕立骨化醇使用劑量變化情況（n=20，±s）

時(shí)間 劑量（μg/周） t P初始劑量 14.75±4.13 1 個(gè)月 11.75±4.38 2.565 0.019 3 個(gè)月 12.00±4.41 2.342 0.030

續(xù)表

3 討 論

血液透析患者常并發(fā)SHPT，主要表現(xiàn)為iPTH升高，而降低升高的iPTH是治療SHPT的關(guān)鍵［10］。骨化三醇是一種傳統(tǒng)的維生素D類似物，通過(guò)調(diào)節(jié)iPTH基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯從而降低iPTH的合成。帕立骨化醇是一種新型的維生素D類似物，通過(guò)與維生素D受體結(jié)合，選擇性活化維生素D反應(yīng)通路，抑制甲狀旁腺激素的合成與分泌，從而降低iPTH水平。而且相較于骨化三醇，帕立骨化醇對(duì)鈣磷的影響較小，是血液透析患者并發(fā)SHPT的常用藥物［11］。

本研究中，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，觀察組及對(duì)照組iPTH均較基線下降，說(shuō)明帕立骨化醇及骨化三醇均能下降iPTH水平，但2組對(duì)比可見，觀察組iPTH下降幅度高于對(duì)照組，且治療后觀察組iPTH平均水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明相較于骨化三醇，帕立骨化醇降低iPTH作用顯著，這與國(guó)內(nèi)外許多相關(guān)研究結(jié)果一致［6-9,12-13］。此外，通過(guò)比較觀察組治療過(guò)程中1、3、6個(gè)月iPTH下降幅度，可以發(fā)現(xiàn)隨著iPTH下降，帕立骨化醇對(duì)iPTH的抑制作用逐漸變緩，避免過(guò)度抑制iPTH水平。這些結(jié)果說(shuō)明隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，帕立骨化醇能明顯抑制iPTH分泌，對(duì)SHPT治療顯著有效。

鈣磷代謝方面，在本研究中，觀察組及對(duì)照組治療6個(gè)月后平均血鈣水平較基線水平均上升，說(shuō)明帕立骨化醇及骨化三醇對(duì)血鈣水平均有一定影響，但治療后觀察組血鈣水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這說(shuō)明相較于骨化三醇，帕立骨化醇對(duì)血鈣影響較小，這也與類似研究結(jié)果一致［12］。且治療過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)雖然觀察組血鈣水平上升，但在帕立骨化醇藥物減量或停用后，升高的血鈣水平均能回落。血磷方面，可以發(fā)現(xiàn)觀察組治療6個(gè)月后血磷水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組血磷水平變化不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），類似研究也有這一趨勢(shì)［13］，說(shuō)明帕立骨化醇對(duì)腸道鈣、磷吸收的影響較小，藥物安全性較好。

本研究中，帕立骨化醇的起始劑量多數(shù)為5 μg/次，每周3次，與魏培丹等［14］研究者的推薦起始劑量一致。在治療過(guò)程中，平均藥物使用劑量逐漸減少，這也避免iPTH過(guò)度下降，減少高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是治療過(guò)程中應(yīng)避免減量過(guò)快或突然停藥，否則容易出現(xiàn)PTH反彈升高。藥物使用劑量需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整，并且每個(gè)患者達(dá)到主終點(diǎn)后的維持劑量也不盡相同，均需要個(gè)體化治療。

綜上所述，帕立骨化醇能顯著降低血透合并SHPT患者的iPTH水平，治療效果顯著，且治療過(guò)程中對(duì)鈣、磷吸收的影響較小，藥物的安全性較好。但是藥物使用劑量則需要個(gè)體化設(shè)計(jì)。