Apelin在多囊卵巢綜合征中的研究進展

江黎晨,章 秋,胡紅琳

(安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 內分泌科,安徽 合肥 230000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種影響育齡期女性代謝、生殖和心理狀況的臨床綜合征,患病率呈逐步增長的趨勢。我國多數學者建議根據2003年的鹿特丹標準[1]對其進行診斷,符合以下3個標準中的2個且排除其他引起類似癥狀的疾病即可診斷:高雄激素血癥(臨床或生化)、稀發(fā)排卵或無排卵和超聲顯示多囊卵巢形態(tài)。PCOS相關的代謝紊亂會增加糖尿病、血脂異常、妊娠期并發(fā)癥、動脈粥樣硬化性疾病和子宮內膜癌等疾病的風險。Apelin最初由Tatemoto等[2]于1998年從牛胃分泌物中提取并命名,是一種新發(fā)現的脂肪因子,通過與G蛋白偶聯受體APJ 受體結合發(fā)揮作用。Apelin與PCOS密切相關,但具體作用機制尚未明確。本文主要就Apelin在PCOS中的研究進展進行綜述,旨在為Apelin在PCOS中的進一步研究提供新的見解,同時也為后期PCOS的新型藥物研發(fā)提供新的思路。

1 Apelin概述

1.1Apelin及其受體 Apelin是一種生物活性肽,屬于G蛋白偶聯受體家族的特異性受體APJ的內源性配體。它的基因編碼序列位于人類染色體Xq25-q26.1上,該基因編碼由77個氨基酸組成的前肽,在翻譯、加工過程中,可以被切割成不同的活性形式并釋放到血液循環(huán)中。研究證實,Apelin是由脂肪組織中的脂肪細胞產生和分泌的脂肪因子[3]。APJ受體是一種特殊的人G蛋白偶聯受體,與血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)在疏水性跨膜區(qū)有54%的同源性,包含380個氨基酸,具有7個跨膜結構域。

Apelin和APJ廣泛存在于人體各組織和器官中,包括心臟、下丘腦、腎臟、肺、脂肪組織和乳房等[4]。不同器官的Apelin同工型不同,Apelin所有同工型均可與APJ相結合,但它們具有不同的生物效力。Apelin-12具有調節(jié)血壓和增強心臟收縮的心臟保護作用;Apelin-13參與血管病變、能量代謝和維持體液穩(wěn)態(tài);而Apelin-17是APJ內在化的最有效的誘導劑。

1.2生理功能 Apelin通過與APJ受體結合可參與許多生理過程,例如通過激活-磷酸腺苷(AMP)依賴的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)通路參與葡萄糖轉化和脂肪酸氧化過程。此外,Apelin也在體液平衡、細胞增殖、血管生成、胰島素分泌和能量代謝等生理過程中發(fā)揮作用[5]。

Apelin對胰島素分泌的調節(jié)作用最初是由S?rhede等[6]于2005年發(fā)現的,研究結果顯示,Apelin在小鼠體內和體外均可抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。Apelin對胰島素分泌的抑制作用是通過激活磷酸二酯酶3B降低細胞內環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的水平來實現的[7]。胰島素可結合其在脂肪細胞上的受體并促進Apelin的表達,因此胰島素水平的變化可能對Apelin和APJ在脂肪組織中的表達也具有調節(jié)作用[8]。Apelin可抑制胰島素分泌并參與葡萄糖利用,胰島素也可調節(jié)Apelin分泌,這些生理過程可能與Apelin維持人體內葡萄糖穩(wěn)態(tài)有關。

Apelin也與肥胖和胰島素抵抗有關。研究表明,在肥胖和胰島素抵抗狀態(tài)下血清Apelin水平增加[9],且在控制飲食使體重下降后這種上調可以逆轉。Gourgue等[10]研究報道,Apelin mRNA在肥胖小鼠的皮下脂肪組織中的表達高于非肥胖小鼠。動物試驗顯示,對胰島素抵抗小鼠靜脈注射Apelin可改善胰島素抵抗[11]。另外,Apelin與APJ特異性結合在病理性血管生成中起著重要作用,可能與心肌梗死、糖尿病性視網膜病變等有關[12]。Apelin還可參與人血壓調節(jié)及抗炎作用等生理病理過程[13-14]。 Apelin有望成為相關疾病新的潛在治療靶點。

2 PCOS患者血清Apelin水平變化

近些年來,關于PCOS患者血清Apelin水平變化的研究逐漸增多,但結果仍存在爭議。多項研究表明,PCOS患者的血清Apelin水平更高。G?ren等[15]最早研究分析了PCOS患者的血清Apelin水平變化,發(fā)現PCOS組血清Apelin水平顯著高于正常對照組,后有多位學者研究結果與之基本一致[16-18]。關于Apelin的相關性分析發(fā)現,血清Apelin水平與體質指數(body mass index,BMI)和胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment insulin resistance,HOMA-IR)呈正相關[17-18]。一項關于PCOS患者使用口服避孕藥聯合降糖藥治療前后的對照研究發(fā)現,治療后患者血清Apelin水平顯著降低[19]。以上研究表明,Apelin可能通過促進內分泌紊亂而促進PCOS的發(fā)生發(fā)展。相反,一些研究發(fā)現PCOS患者血清Apelin水平低于健康女性[20-21],且與BMI匹配的對照組比較,PCOS組血清Apelin水平仍然較低[20]。也有研究發(fā)現,PCOS組和對照組血清Apelin水平差異無統(tǒng)計學意義[22]。上述研究結果的差異可能與種族、年齡、樣本量、研究設計方法、人群遺傳特征和評估方法等差異有關。

3 Apelin與PCOS患者胰島素抵抗的關系

PCOS是導致育齡期女性不孕的常見原因,與月經紊亂、排卵障礙等生殖問題相關。內分泌代謝異常也是PCOS的研究重點。胰島素抵抗及其代償性高胰島素血癥是PCOS的始動環(huán)節(jié)。各種脂肪因子在PCOS與胰島素抵抗間發(fā)揮重要的連接作用。而Apelin是人類和小鼠成熟脂肪細胞分泌的參與內分泌調節(jié)的一種新型脂肪因子。

近年來,國內外學者對Apelin與PCOS患者胰島素抵抗的相關研究開展逐漸深入。國內學者在分析PCOS患者血清脂肪細胞因子Apelin-13、白脂素水平及與胰島素抵抗關系的研究中發(fā)現,胰島素抵抗組的HOMA-IR、Apelin-13水平均高于非胰島素抵抗組,且胰島素抵抗患者血清Apelin-13水平與HOMA-IR呈正相關,進而推測PCOS患者血清Apelin-13水平升高與胰島素抵抗密切相關[23]。國外學者研究發(fā)現,PCOS患者血清Apelin水平升高[24],與杜靜等[25]研究結果一致,且杜靜等研究顯示BMI和HOMA-IR均是影響血清Apelin水平的獨立危險因素[25]。

有學者認為,PCOS患者的血清Apelin水平升高是由胰島素抵抗引起的代償性增加[21],但關于Apelin與胰島素抵抗相互作用的具體機制有待進一步探索。可能是Apelin通過激活磷脂酰肌醇-3激酶依賴性的磷酸二酯酶3B抑制細胞內cAMP水平,進而對胰腺β細胞分泌胰島素直接發(fā)揮抑制作用;也可能是胰島素通過磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶C途徑刺激脂肪細胞中Apelin的表達和分泌[7]。

綜上,Apelin可能參與了PCOS患者的胰島素抵抗,對預測PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗具有一定的價值。然而,血清Apelin水平與PCOS患者胰島素抵抗的因果關系和具體作用機制尚未研究明確,需進一步擴大樣本量并進行動物實驗等加以證實。

4 Apelin與PCOS患者肥胖的關系

PCOS患者主要表現為腹部肥胖,盡管肥胖目前并不是PCOS的診斷標準,但30%～70%的PCOS患者受到肥胖的負面影響[26]。一方面,肥胖使細胞對促黃體生成素敏感性增加,促進卵巢雄激素的產生[27]。另一方面,PCOS肥胖患者更易合并脂質代謝紊亂[28],其中游離脂肪酸水平增加會降低細胞內葡萄糖的攝取,降低胰島素的敏感性,促進胰島素抵抗,進而增加脂肪生成并減少脂肪分解,最終形成惡性循環(huán)。

Apelin已被確定為與肥胖相關的脂肪因子,被認為是脂質代謝的關鍵調節(jié)劑。Podgórska等[29]研究顯示,Apelin表達在脂肪生成過程中增加,Apelin抑制脂肪生成的作用機制與絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節(jié)蛋白激酶依賴途徑有關。肥胖與脂肪組織中的缺氧相關,低氧環(huán)境可誘導細胞表達和分泌Apelin[30]。脂肪組織生長是血管生成依賴性的,Apelin可參與血管生成,促進脂肪組織的擴張。

近年來關于PCOS患者血清Apelin水平與肥胖相關性的研究逐漸增加。研究表明,PCOS肥胖患者的血清Apelin水平顯著升高[31]。蔡玉等[17]的研究結果顯示,PCOS患者肥胖組的血清Apelin水平顯著高于非肥胖組。劉淼等[32]在分析PCOS所致不孕患者血清Apelin 水平變化的研究中發(fā)現,PCOS 所致不孕患者的血清Apelin 水平明顯高于同期其他因素所致不孕患者,并且Apelin與HOMA-IR、低密度脂蛋白膽固醇、C-反應蛋白以及BMI均呈正相關,與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關,進而得出PCOS 所致不孕患者的血清Apelin 水平明顯升高,且與患者的脂代謝、炎癥反應以及肥胖等有關。

5 小結

PCOS是一種受遺傳因素和環(huán)境因素等多因素影響的復雜疾病,但目前病因和發(fā)病機制仍未完全明確。Apelin是一種脂肪因子,與糖脂代謝、肥胖和胰島素抵抗等密切相關。多項研究表明,PCOS 患者的血清Apelin水平高于正常人,Apelin的代償性增加可以調節(jié)PCOS患者的能量代謝失衡,在PCOS患者的生殖、內分泌與機體代謝過程中起著重要作用[24]。但仍需大量實驗與臨床研究來探索和明確其具體的機制。