羥苯磺酸鈣聯(lián)合骨化三醇對糖尿病腎病血液透析患者腎功能和微炎癥狀態(tài)的影響

李靜 方芳 汪奇 畢海青

作者單位：310018 杭州市第九人民醫(yī)院腎內(nèi)科（李靜、方芳、汪奇）；寧波市鄞州第二醫(yī)院腎內(nèi)科（畢海青）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是指原發(fā)病為糖尿病引起的血管病變，累及腎臟導致腎小球硬化和腎小動脈性腎硬化，DKD 出現(xiàn)蛋白尿后，往往不可逆地進展至終末期腎病[1-2]。對于DKD 終末期患者往往采用維持性血液透析治療，能夠清除體內(nèi)部分毒素，但無法改善機體微炎癥狀態(tài)[3]?；颊呷菀撞l(fā)電解質(zhì)紊亂、蛋白質(zhì)代謝紊亂、嚴重感染、心腦血管病變等，死亡風險加大[4]。因此，采取有效的治療方法改善DKD 血液透析患者微炎癥狀態(tài)尤為關鍵。本研究探討羥苯磺酸鈣聯(lián)合骨化三醇治療對DKD 血液透析患者腎功能和微炎癥狀態(tài)的影響，以期為臨床治療方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021 年1 月至2022 年3 月杭州市第九人民醫(yī)院收治的DKD 血液透析患者60 例。納入標準：臨床期腎?。á羝冢┱?；年齡30～80 歲；血液透析3 個月以上；血清甲狀旁腺激素＞300 ng/L；血鈣＜2.54 mmol/L，血磷＜1.78 mmol/L。排除標準：存在嚴重軀體疾病或肝腎功能不全合并現(xiàn)象；存在風濕性疾病、惡性腫瘤疾病患者；存在合并嚴重并發(fā)癥患者；過敏體質(zhì)者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組、對照組，各30 例。觀察組男17 例，女13 例；年齡34～76（58.98±10.32）歲；病程3～15（9.23±1.65）年。對照組男18 例，女12 例；年齡37～75（59.42±8.96）歲；病程3～17（9.54±1.71）年。兩組患者性別、年齡、病程及治療前血清腎功能指標、炎癥因子水平（下述）比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 對照組患者給予骨化三醇（正大制藥青島有限公司；規(guī)格：0.25 μg/粒）口服0.25 μg，1 次/d，餐前服用，連續(xù)服用6 個月。觀察組患者在給予骨化三醇（給藥方案同對照組）治療基礎上，給予羥苯磺酸鈣（江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：0.25 g/片）口服0.25 g，3 次/d，餐前服用，連續(xù)服用6 個月。兩組患者療程均6 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效 （1）顯效：患者24 h 尿蛋白定量和血肌酐（serum creatinine，Scr）降低＞50%。（2）有效：患者24 h 尿蛋白定量和Scr 降低20%～50%。（3）無效：24 h 尿蛋白定量和Scr 降低不足20%。總有效=顯效+有效。

1.3.2 血清腎功能指標變化 采集患者治療前、后外周靜脈血5 ml，以2 500 r/min 離心10 min，收集血清，采用全自動生化分析儀及尿液分析儀檢測尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）水平，采用苦味酸法測定Scr 水平。

1.3.3 血清炎癥因子水平變化 采集患者治療前、后外周靜脈血5 ml，以2 500 r/min 離心10 min，收集血清，采用ELISA 法測定超敏C 反應蛋白（highsensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、TNF-α 和IL-6水平。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清BUN、Scr 和Ccr 水平比較 兩組患者治療前BUN、Scr 和Ccr 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。兩組患者治療后BUN、Scr 水平均低于治療前（均P＜0.05），而Ccr 水平高于治療前（P＜0.05）。觀察組患者治療后BUN、Scr 水平均低于對照組（均P＜0.05），而Ccr 水平高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清BUN、Scr 和Ccr 水平比較

2.3 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α 和IL-6水平比較 兩組患者治療前血清hs-CRP、TNF-α 和IL-6 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。兩組患者血清hs-CRP、TNF-α 和IL-6 水平低于治療前（均P＜0.05）。觀察組患者治療后血清hs-CRP、TNFα 和IL-6 水平均低于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α 和IL-6 水平比較

3 討論

DKD 在糖尿病患者中的發(fā)病率約為20%～40%，DKD 是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥和主要死亡原因[5]。DKD 是一種足細胞病，糖尿病發(fā)展中早期的重要事件是足細胞上皮細胞間質(zhì)化，它導致腎小球中足細胞的丟失，損害腎小球濾過屏障完整性[6-7]。DKD 終末期患者往往采用維持性血液透析治療，而長期進行維持性血液透析患者體內(nèi)普遍存在微炎癥狀態(tài)，從而導致患者病死率增加[8-9]。血液透析患者由于GFR 的不斷下降，導致自身內(nèi)毒素在體內(nèi)不斷蓄積，從而刺激炎癥因子的分泌，加重腎臟的負擔，最終導致DKD 終末期血液透析患者微炎癥狀態(tài)的持續(xù)存在[10-11]。CRP 是由肝臟分泌的急性時相蛋白，被公認為是炎癥標志物，CRP 水平升高是血液透析病情進展的獨立危險因素。IL-6 對急性期蛋白的合成具有調(diào)控作用，并可激活淋巴細胞，促進白細胞聚集。已有研究表明IL-6 水平的升高與血液透析患者的病死率呈正相關[12]。TNF-α 為內(nèi)源性致熱源，能刺激內(nèi)皮細胞分泌炎性介質(zhì)，標志著血液透析患者微炎癥狀態(tài)的持續(xù)存在。微炎癥狀態(tài)誘發(fā)心腦血管病變的機制可能為炎癥因子損傷了血管內(nèi)皮功能，促進了單核細胞黏附于血管壁，改變了血漿蛋白成分，進而發(fā)生氧化應激反應并導致脂蛋白結(jié)構(gòu)及功能改變，而TNF-α 在整體脂代謝中發(fā)揮著重要作用。因此，科學有效地減輕DKD 血液透析患者微炎癥狀態(tài)有重要意義。

有研究表明補充骨化三醇不僅可以調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝，還可抑制微炎癥反應、抑制血管鈣化等[9]。但是單純使用骨化三醇改善DKD 終末期患者的微炎癥狀態(tài)有限，故進一步探索能夠顯著改善DKD 終末期的治療方法[13-14]。羥苯磺酸鈣已被證實可降低毛細血管的脆性，主要通過降低組胺和5-羥色胺引起的毛細血管通透性，從而減少內(nèi)皮細胞的損傷，抑制血小板活化，減少血小板源性因子的釋放[15-16]。羥苯磺酸鈣可通過促進血管內(nèi)皮細胞合成或釋放NO 來實現(xiàn)對腎臟的保護作用，也可能與羥苯磺酸鈣降低和NO 相互制約的血清內(nèi)皮素水平有關[17-18]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療總有效率高于對照組，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)合骨化三醇可取得良好療效；觀察組患者治療后BUN 和Scr 水平低于對照組，而Ccr 高于對照組，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)合骨化三醇可改善患者腎功能。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療后血清hs-CRP、TNF-α和IL-6 水平均低于對照組，提示羥苯磺酸鈣聯(lián)合骨化三醇可減輕患者微炎癥狀態(tài)，分析其原因可能是由于DKD 血液透析患者應用羥苯磺酸鈣，可能會通過糾正血清內(nèi)皮素與NO 表達紊亂，提升25-羥基維生素D3的表達來改善血液透析患者的微炎癥狀態(tài)，從而提高血液透析患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，羥苯磺酸鈣聯(lián)合骨化三醇治療對DKD血液透析患者效果良好，可改善患者腎功能，減輕患者微炎癥狀態(tài)。