中醫(yī)藥抗肝纖維化療效評(píng)價(jià)的探索

趙 迪，徐 佳

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的一種進(jìn)展性病理學(xué)概念，常見(jiàn)于慢性肝病，如病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等。正常生理情況下，貯脂細(xì)胞存儲(chǔ)于肝細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙，即Disse間隙，當(dāng)貯脂細(xì)胞被激活成肝星形細(xì)胞時(shí)，肝星狀細(xì)胞會(huì)分泌且大量堆積纖維，ECM 降解生成平衡失調(diào)，則導(dǎo)致肝細(xì)胞和肝血竇無(wú)法交換物質(zhì)，由此形成肝纖維。

1 中醫(yī)對(duì)于肝纖維化認(rèn)識(shí)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有肝纖維化病名的相關(guān)記載，但根據(jù)其臨床癥狀，肝纖維化多對(duì)應(yīng)于中醫(yī)“脅痛”“積聚”“黃疸”等疾病。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有脅痛記載，如《靈樞·經(jīng)脈》篇云：“膽，足少陽(yáng)之脈，是動(dòng)則病口苦，善太息，心脅痛，不能轉(zhuǎn)側(cè)。”巢元方在其論著中詳細(xì)論述了該病的病位主要在肝、膽、腎。關(guān)于積聚的病因病機(jī)早在《諸病源候論·積聚病》就有所闡述，積聚實(shí)則為臟腑受邪，邪氣日久不去致使氣機(jī)阻滯，血行不暢。詹理輝［1］認(rèn)為，肝纖維化發(fā)病機(jī)制主要在于正不勝邪，氣、血、濕、熱、瘀、毒等多種病因因素作用下致使瘀阻脈絡(luò)。符燕青等［2］提出“氣陰兩虛為之本，瘀血阻絡(luò)為標(biāo)。”劉定等［3］認(rèn)為，肝纖維化的發(fā)展與肝脾腎功能變化是密切相關(guān)的。施維群教授認(rèn)為，正虛濕邪留戀不退是肝纖維化進(jìn)展中的主要矛盾，且指出在疾病初起時(shí)若用清利藥則攻伐太過(guò)，正氣難以恢復(fù)，會(huì)導(dǎo)致疾病難愈［4］。陳國(guó)良教授提出“濕-熱-毒-瘀-虛”的理論，揭示了肝纖維化的動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程［5］。袁今奇教授認(rèn)為，在治療肝纖維化過(guò)程中，不可一味攻邪，應(yīng)注意扶助正氣，調(diào)整臟腑功能，旨在防止本病的復(fù)發(fā)或惡化。袁今奇［6］教授認(rèn)為，該病臨床辨證時(shí)，應(yīng)注意起病緩急，分清寒熱虛實(shí)，把握濕熱、氣積、血瘀之孰輕孰重，以分別治療。通過(guò)總結(jié)從古至今歷代醫(yī)家對(duì)肝系疾病的認(rèn)識(shí)，筆者認(rèn)為，肝纖維病位主要在肝，脾胃、腎、膽的功能變化也會(huì)影響疾病的發(fā)生發(fā)展，正氣不足是其發(fā)病病機(jī)，氣滯、血瘀、寒濕、熱邪等是其主要病理因素，多種病因?qū)е抡撔皯?，病程纏綿難愈［7］。以此為理論基礎(chǔ)，扶正化瘀膠囊/片、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、強(qiáng)肝膠囊等中成藥已應(yīng)用于臨床，且療效顯著。扶正化瘀膠囊/片，已完成在美國(guó)治療慢性丙型肝炎肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［8］。但中醫(yī)藥治療肝纖維化仍未能形成準(zhǔn)確有效的臨床療效評(píng)價(jià)方法。

2 現(xiàn)有評(píng)估中醫(yī)藥治療肝纖維化的指標(biāo)及面臨的問(wèn)題

中醫(yī)治療疾病的核心要義為辨證論治，通過(guò)望、聞、問(wèn)、切的診療方法獲取患者的癥狀和體征，從而運(yùn)用經(jīng)方來(lái)達(dá)到治療目的。2019 年肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南將肝纖維化的中醫(yī)證型分為肝膽濕熱型、肝郁脾虛型及肝腎陰虛型，并依據(jù)同病異治的原則提出了相應(yīng)的治法［9］。隨著中醫(yī)的發(fā)展，中醫(yī)藥治療肝纖維化的優(yōu)勢(shì)日漸凸顯。經(jīng)過(guò)大量的臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥對(duì)于肝纖維化的干預(yù)有明顯的療效。但目前在中醫(yī)藥治療肝纖維化的療效指標(biāo)選取方面仍有一些不足，臨床試驗(yàn)存在治療肝纖維化療效評(píng)價(jià)指標(biāo)各異的現(xiàn)象［10-15］。有學(xué)者將與肝纖維化疾病無(wú)關(guān)的指標(biāo)納入評(píng)價(jià)范圍之內(nèi)，這在很大程度上影響了中醫(yī)藥治療肝纖維化療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的客觀性與真實(shí)性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)肝纖維化研究機(jī)制提出的治療主要在于阻止肝損傷的進(jìn)行性發(fā)展［9］。基于此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肝纖維化的檢驗(yàn)指標(biāo)主要以理化指標(biāo)、病理指標(biāo)及影像學(xué)檢查為主。而在現(xiàn)有的中醫(yī)藥診療系統(tǒng)中，中醫(yī)藥治療臨床疾病的療效在很大程度上依附于醫(yī)生的主觀判斷，缺乏客觀證據(jù)的支持，因此越來(lái)越多的臨床療效量表應(yīng)運(yùn)而生。研究發(fā)現(xiàn)，評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療肝纖維化的療效標(biāo)準(zhǔn)中大都具有中醫(yī)證候診斷量表或積分，中醫(yī)證候診斷量表的制定依賴(lài)于量化條目的選擇。目前量化條目主要為患者的癥狀體征及醫(yī)學(xué)古籍、醫(yī)案、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)等［10-16］，如此選擇方式很強(qiáng)的主觀性，且不能與試驗(yàn)者及受試者的表達(dá)方式相契合［17］。仍未有相關(guān)權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)表關(guān)于肝纖維化的證候量表，由此導(dǎo)致缺少標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)布和使用路徑，臨床實(shí)際推廣應(yīng)用仍然較少，多停留在臨床科研領(lǐng)域［18］，這對(duì)于中醫(yī)藥臨床的發(fā)展來(lái)說(shuō)仍是一大短板。以中醫(yī)藥治療肝纖維化為例，近年來(lái)，中醫(yī)藥對(duì)HF 的研究主要集中在針對(duì)預(yù)防肝損傷方面，因此大多數(shù)學(xué)者的臨床試驗(yàn)依賴(lài)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測(cè)指標(biāo)例如肝功能、血清肝纖維化四項(xiàng)等，部分學(xué)者在臨床試驗(yàn)研究中未提及中醫(yī)診斷指標(biāo)，這就從側(cè)面反映出，評(píng)估中醫(yī)藥治療肝纖維化的療效指標(biāo)仍未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化?？梢?jiàn)不加以篩選地借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床研究方法，未能結(jié)合中醫(yī)藥自身的治療特點(diǎn)，很難展示中醫(yī)藥治療肝纖維化的真實(shí)水平。

3 關(guān)于臨床療效評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中關(guān)于臨床療效的評(píng)價(jià)一直以來(lái)依靠醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)及患者舌脈及癥狀的改變，具有很大的主觀性，暫未形成標(biāo)準(zhǔn)化診斷意見(jiàn)，而這一點(diǎn)也是中醫(yī)難以走向國(guó)際化的重要阻力?，F(xiàn)階段廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)的中醫(yī)證候量表也存在一些短板，如從選擇條目到制定量表再到量表的應(yīng)用方面仍缺乏規(guī)范的臨床驗(yàn)證，這也從側(cè)面反映出現(xiàn)階段的中醫(yī)證候量表仍有一定的主觀選擇性，如何將臨床療效評(píng)價(jià)的主觀性轉(zhuǎn)變?yōu)榭陀^真實(shí)的指標(biāo)是關(guān)乎中醫(yī)藥未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)。

3.1 建立數(shù)學(xué)模型評(píng)價(jià)中醫(yī)療效中醫(yī)診療過(guò)程中始終遵循整體觀，因此在中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)中也應(yīng)把握整體觀的大方向，建立數(shù)學(xué)模型分析中藥復(fù)方成分、配伍規(guī)律、療效評(píng)價(jià)在一定程度上與中醫(yī)的診療思維相契合。數(shù)學(xué)模型根據(jù)權(quán)重的賦權(quán)方式分為主觀權(quán)重賦權(quán)法和客觀權(quán)重賦權(quán)法，后者由主成分分析法和因子分析法組成［19］。主成分分析法能確定不同成分的權(quán)重，因此在選擇中醫(yī)藥治療肝纖維化的臨床療效評(píng)價(jià)方面更有優(yōu)勢(shì)。

目前中醫(yī)藥治療肝纖維化主要從預(yù)防肝細(xì)胞損傷、促進(jìn)ECM 合成與降解、影響脂質(zhì)的過(guò)氧化等方面進(jìn)行研究［9］，根據(jù)已經(jīng)確定的肝纖維化的中醫(yī)分型，分別對(duì)各型疾病進(jìn)行評(píng)價(jià)指標(biāo)的主成分因子分析。通過(guò)文獻(xiàn)篩選后納入2017—2022 年中國(guó)知網(wǎng)收錄的50 篇相關(guān)文獻(xiàn)，分析得出近幾年中醫(yī)藥治療肝纖維化大多選取臨床指標(biāo)、理化指標(biāo)、安全性指標(biāo)3 個(gè)層次為評(píng)估指標(biāo)。將選取的臨床相關(guān)指標(biāo)結(jié)合2019 年肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南及相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)得出共計(jì)17 個(gè)中醫(yī)臨床指標(biāo)：面色晦暗、身目黃染、脅肋疼痛/刺痛、肋下痞塊、腹脹、肢體困重、倦怠乏力、口干口苦、惡心嘔吐、食少納呆、便秘、腹瀉、浮腫、小便黃赤、失眠多夢(mèng)、舌質(zhì)紫暗、煩躁易怒。將得到的17 個(gè)癥狀條目錄入SPSS 分析軟件進(jìn)行主成分分析。通過(guò)以主成分分析為基礎(chǔ)的綜合計(jì)算得到特征根與方差貢獻(xiàn)表以及初始因子載荷，見(jiàn)表1—2。用主成分中各個(gè)成分所對(duì)應(yīng)的系數(shù)乘以其所對(duì)應(yīng)的方差貢獻(xiàn)率，除以6 個(gè)成分方差貢獻(xiàn)率總和，得到每個(gè)指標(biāo)的初始權(quán)重。通過(guò)此方法可得到納入的17 條中醫(yī)條目的權(quán)重，見(jiàn)表3。分析得出腹瀉、食少納呆、便秘、肢體困重、惡心嘔吐、倦怠乏力、肋下痞塊、脅肋疼痛、腹脹、浮腫、口干口苦權(quán)重均大于5%，可納入療效評(píng)價(jià)依據(jù)指標(biāo)。由于本次主成分分析僅結(jié)合相關(guān)參考文獻(xiàn)，未納入臨床相關(guān)數(shù)據(jù)，因此本次的主成分分析結(jié)果僅供臨床療效指標(biāo)選取參考。在臨床診療過(guò)程中，患者的訴求各有差異，因此在日常診療過(guò)程中，收集相關(guān)的臨床表現(xiàn)，可為今后完善中醫(yī)評(píng)價(jià)系統(tǒng)提供更多的臨床支持。

表1 各成分方差貢獻(xiàn)率

表3 各成分權(quán)重

表2 成分矩陣各成分初始因子載荷

3.2 基于循證醫(yī)學(xué)建立個(gè)體化評(píng)價(jià)中醫(yī)療效系統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)對(duì)于完善中醫(yī)療效系統(tǒng)的作用日漸凸顯。有學(xué)者以循證GAS 原則為基準(zhǔn)建立中醫(yī)證據(jù)個(gè)體適用性評(píng)價(jià)系統(tǒng)［20］。個(gè)體化的中醫(yī)研究能有效規(guī)避目前臨床研究中存在的漏洞。目前中醫(yī)藥臨床研究大多選擇隨機(jī)方法開(kāi)展相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致患者個(gè)體化的辨證論治無(wú)法實(shí)現(xiàn)，從而影響臨床效果的真實(shí)性。將每個(gè)肝纖維化患者進(jìn)行自身前后對(duì)照試驗(yàn)或回顧性病例對(duì)照研究將會(huì)得到較為準(zhǔn)確的療效評(píng)估，但由于臨床日常工作量巨大，難以實(shí)現(xiàn)針對(duì)每一個(gè)患者的系統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)。但可以在臨床日常工作中將肝纖維化患者進(jìn)行分類(lèi)匯總，充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治優(yōu)勢(shì)，以《2019年肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》提出肝纖維化的中醫(yī)證型主要分為肝膽濕熱型、肝郁脾虛型以及肝腎陰虛型為基礎(chǔ)［9］，結(jié)合臨床收集同一證型的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)資料，并納入數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行研究。

4 總結(jié)

在某些疾病中，生物學(xué)指標(biāo)并不是反映中醫(yī)藥對(duì)于疾病治療的金指標(biāo)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)阻止肝纖維化的發(fā)生發(fā)展主要在于研究如何逆轉(zhuǎn)相關(guān)通路，而中醫(yī)藥治療的過(guò)程主要?jiǎng)t在于扶正祛邪，因此在肝纖維化不同階段理化指標(biāo)的相關(guān)變化并不能直接的反映出中醫(yī)藥治療肝纖維化的療效，袁今奇教授在治療肝纖維化的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病的不同階段，部分病例會(huì)出現(xiàn)肝功能轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素的明顯升高，隨著不斷治療干預(yù)后的理化指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。此種變化應(yīng)考慮是人體正氣不斷提升，初始階段正邪相爭(zhēng)則會(huì)在一定程度上導(dǎo)致理化指標(biāo)的異常增高，當(dāng)正氣逐漸恢復(fù)，則相應(yīng)的理化指標(biāo)數(shù)據(jù)也會(huì)恢復(fù)正常。以此推斷，盲目的借鑒理化指標(biāo)以判斷中醫(yī)藥治療肝纖維化療效是不可取的，因此不斷探究完善中醫(yī)藥治療肝纖維化療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)才能使得中醫(yī)藥發(fā)展處于良好態(tài)勢(shì)。