誤診為急性蜂窩織炎的繼發(fā)性彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤1 例

吳毓然，胡瑜霞，熊瀟，劉菡，羅麗敏

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)國藥東風(fēng)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442008；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院，湖北 十堰 442008）

彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一種侵襲性疾病，是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型?？梢栽l(fā)淋巴結(jié)或原發(fā)結(jié)外病變起病，超過50%的患者診斷時(shí)有結(jié)外病變侵犯。繼發(fā)性皮膚DLBCL 比較罕見，國內(nèi)報(bào)道少。我科收治1 例誤診為急性蜂窩織炎的繼發(fā)性DLBCL患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男，86 歲，因右下肢紅斑、腫脹伴痛3 個(gè)月，于2018 年12 月15 日就診。3 個(gè)月前右側(cè)腹股溝部位出現(xiàn)紅斑，隨后右下肢腫脹。1 個(gè)月前出現(xiàn)高熱39.0 ℃，右下肢腫脹加重，伴疼痛，在外院診斷為急性蜂窩織炎，給予抗感染、局部治療，體溫降至正常，疼痛稍減輕，但皮疹及水腫未見明顯消退。起病來患者精神、飲食及睡眠可，二便如常，體質(zhì)量無明顯變化。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。

體格檢查：眼瞼蒼白，雙側(cè)腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié)。系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：右側(cè)腹股溝部位可見散在呈條狀分布的大片狀浸潤性暗紅色斑塊，表面光滑，質(zhì)硬，皮溫正常，壓痛明顯，雙側(cè)腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié)；右小腿及足背可見彌漫性暗紅斑，表面皮溫稍高，壓痛明顯；右下肢腫脹明顯，呈凹陷性，足背動(dòng)脈搏動(dòng)可，見圖1a、1b。

圖1 患者治療前后對(duì)比

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)示血紅蛋白88 g/L（115～150 g/L），紅細(xì)胞沉降率（ESR）29 mm/h（0～20 mm/h），鐵蛋白460.10 ng/mL（21.81～274.66 ng/mL）。糞便尿常規(guī)、降鈣素原（PCT）、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血全套、術(shù)前9 項(xiàng)、內(nèi)毒素檢測+葡聚糖檢測+曲霉菌抗原檢測未見異常。腹股溝淋巴結(jié)彩色多普勒超聲檢查示雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大。雙下肢動(dòng)靜脈彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。頸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示左側(cè)頦下淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)頸靜脈鏈及頜下多發(fā)淋巴結(jié)顯示；左側(cè)會(huì)厭舌面似見結(jié)節(jié)影。胸部CT 示右肺上葉尖段稍高密度結(jié)節(jié)及右肺上葉后段結(jié)節(jié)；右側(cè)胸膜局限性增厚；縱隔及雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)顯示。腹部CT 示右側(cè)髂血管走行區(qū)及腹股溝區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊軟組織影，多發(fā)腫大淋巴結(jié)？左側(cè)腹股溝區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)；前列腺增大并鈣化灶。胃鏡示胃底隆起病變，黏膜下病變？腸鏡示結(jié)腸黑變病。右大腿根部皮損組織病理示表皮結(jié)構(gòu)正常；真皮層及皮下淺層均見彌漫成片大B 樣淋巴細(xì)胞，大B 樣淋巴細(xì)胞主要為大量中心母細(xì)胞及中心細(xì)胞，彌漫成片的腫瘤細(xì)胞穿插于粗大纖維之間，見圖2。免疫組化檢查示κ（+），CD3（局灶+），CD5（局灶+），CD43（局灶+），CD45RO（局灶+），CD10（+++），CD20（+++），CD79α（+++），Pax-5（+++），CD19（+），Bcl-2（個(gè)別細(xì)胞+），Bcl-6（++），TiA-1（局灶+），MUM-1（個(gè)別細(xì)胞+），CD68（局灶+），Ki-67（陽性率80%），λ、CD21、CD23、CD15、CD30、CD56、PD-1、ALK、CyclinD1、CKH、EMA、TdT、MPO、CKL，CK7，CK20，Villin 均陰性，見圖3。胃鏡下取組織病理示（胃底）黏膜慢性炎并輕度急性炎伴糜爛。腸鏡下取組織病理示（升結(jié)腸）絨毛腺管狀腺瘤（Ⅰ～Ⅱ級(jí)）。腹股溝淋巴結(jié)組織病理示鏡下見為顯著增生的淋巴細(xì)胞，考慮為淋巴瘤，細(xì)胞形態(tài)符合B 細(xì)胞來源。

圖2 右側(cè)大腿根部皮損組織病理

圖3 免疫組化（×200）

診斷：DLBCL Ⅳ期（生發(fā)中心B 細(xì)胞亞型）；中度貧血；糜爛性胃炎；結(jié)腸黑變病。治療：2018 年12月17 日起局部姑息性放療（DT4800cGy/32f，周一至周五1 次/d，共20 次）、鴉膽子油乳注射液抗腫瘤、糖皮質(zhì)激素減輕腫瘤負(fù)荷治療，2019 年1 月腫瘤科復(fù)診右側(cè)腹股溝區(qū)腫塊消退、右下肢腫脹減輕，見圖1c、d。2019 年3 月腫瘤科復(fù)診下肢深靜脈血栓形成，腫大淋巴結(jié)增多，雙下肢腫脹，腹部、雙側(cè)腹股溝、右下肢有多發(fā)呈團(tuán)塊狀質(zhì)韌紅色皮疹，患者家屬不能接受化療風(fēng)險(xiǎn)，給予利妥昔單抗靶向治療、口服沙利度胺和小金丸抗腫瘤治療。2019 年3月26 日病情無緩解，患者家屬放棄治療出院，患者最終失訪。

2 討論

DLBCL 是一種侵襲性疾病，是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型。DLBCL 除了淋巴結(jié)，也可發(fā)生在結(jié)外（50%～70%）。結(jié)外常累及皮膚、肺、扁桃體和胃。本病臨床預(yù)后較差，皮膚的累及常作為DLBCL的晚期表現(xiàn)[1]。

皮膚DLBCL 病因不清，有學(xué)者認(rèn)為與EB 病毒（EBV）感染和免疫缺陷有關(guān)[2]。Santucci 發(fā)現(xiàn)其發(fā)生與伯氏螺旋體的感染有關(guān)[3]，但Kodama 等[4]則認(rèn)為并無明顯關(guān)聯(lián)。故提示臨床遇到本病患者應(yīng)完善EBV 抗體等感染指標(biāo)，以明確其發(fā)病病因是否與EBV 等感染相關(guān)，該患者未完善相關(guān)指標(biāo)，無法確定患者發(fā)病是否與EBV 感染有關(guān)。

皮膚DLBCL 患者因皮膚病變最易察覺，故多先就診皮膚科。加之皮損形態(tài)無特異性，故易誤診。如遇皮膚結(jié)節(jié)、腫塊、潰瘍或不典型皮損，特別是皮疹久治不愈，伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大的患者，應(yīng)進(jìn)行全面體格檢查，及時(shí)行皮膚活體組織檢查并行免疫組化檢查明確診斷。本例患者以浸潤性暗紅色斑為首發(fā)表現(xiàn)，后右下肢皮膚紅腫皮損呈急性蜂窩織炎樣損害極易誤診。早期外院予以頭孢類抗生素治療療效欠佳，病情進(jìn)展腫脹加重。發(fā)現(xiàn)皮疹3 個(gè)月入院，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)全身多處淋巴結(jié)腫大，符合淋巴瘤廣泛浸潤，腹股溝淋巴結(jié)活檢考慮B 細(xì)胞來源淋巴瘤。皮損組織病理結(jié)合臨床診斷為DLBCL。本例患者在發(fā)現(xiàn)DLBCL 累及皮膚后6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)累及淋巴結(jié)[5]，故分類上應(yīng)屬于繼發(fā)性皮膚DLBCL Ⅳ期。繼發(fā)性皮膚DLBCL 比較罕見，國內(nèi)報(bào)道病例較少且多為原發(fā)性。二者雖然組織學(xué)表現(xiàn)和皮損形態(tài)相似，其預(yù)后卻不同[6]，繼發(fā)性進(jìn)展迅速，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已處于AnnArbor 分期Ⅳ期，故預(yù)后較差[7]。因此治療方案也不同，應(yīng)仔細(xì)加以鑒別。有條件的應(yīng)完善骨髓穿刺和活體組織檢查輔助診斷。同時(shí)完善影像學(xué)檢查如CT 平掃或增強(qiáng)，還可以選擇正電子發(fā)射斷層成像（PET）CT 檢查，以明確淋巴結(jié)和結(jié)外系統(tǒng)情況。本例患者家屬考慮高齡及風(fēng)險(xiǎn)拒絕骨髓穿刺檢查。

皮膚DLBCL 病理表現(xiàn)為淋巴瘤細(xì)胞彌漫浸潤，通常累及皮下組織，多不累及表皮，腫瘤細(xì)胞為中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞，核分裂象易見，在血管周圍可見散在少量反應(yīng)性T 細(xì)胞[8]。典型免疫表型是：CD20（+）、CD3（-）。不僅是分期，DLBCL 的分型也影響預(yù)后判斷。根據(jù)2016 版世界衛(wèi)生組織（WHO）分類DLBCL 分為3 大類型[9]：非特殊型DLBCL 包括生發(fā)中心B 細(xì)胞型（GCB）、活化B 細(xì)胞型（ABC）等；其他亞型DLBCL 包括原發(fā)性皮膚DLBCL-腿型和老年人EBV 陽性DLBCL 等；其他DLBCL。目前最為常用的是Hans 模型分類，通過檢測生發(fā)中心B細(xì)胞標(biāo)志（CD10、Bcl-6）和非生發(fā)中心B 細(xì)胞標(biāo)志[干擾素調(diào)節(jié)因子-4/多發(fā)性骨髓瘤癌基因-1（IRF-4/MUM-1）]將DLBCL 分為GCB 亞型和非GCB 亞型。當(dāng)CD10（+）為GCB 亞型；當(dāng)CD10（-）且Bcl-6（-）時(shí)為非GCB 亞型；若CD10（-）、Bcl-6（+）時(shí)則需檢測MUM-1，如果MUM-1（+）則為非GCB 亞型，反之為GCB 亞型。GCB 亞型預(yù)后較非GCB 好[10]，通常Ki-67 高表達(dá)，提示增生快，預(yù)后不良[11]。本例患者組織病理典型，免疫組化示：CD20（+）、CD3（局灶+）、CD10 陽性，結(jié)合臨床診斷為DLBCL，非特殊型，根據(jù)Hans 分類為GCB 亞型，Ki-67 陽性率80%提示可能預(yù)后不良。

繼發(fā)性皮膚DLBCL 皮疹形態(tài)無特異性，易誤診漏診，臨床上需與蜂窩織炎、濕疹、癢疹、慢性丹毒、慢性皮炎的患者鑒別，還要注意鑒別皮膚轉(zhuǎn)移癌、惡性黑素瘤及淋巴瘤樣丘疹病[12]。鑒別診斷需要綜合臨床、影像、皮損病理檢查及免疫組化檢查、骨髓穿刺或骨髓活檢檢查。本例患者發(fā)生在腿部需鑒別原發(fā)性皮膚DLBCL-腿型，發(fā)現(xiàn)累及皮膚后6 個(gè)月內(nèi)無其他器官及淋巴結(jié)受累，病理特點(diǎn)為表皮內(nèi)可見彌漫的中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞且其瘤細(xì)胞高度表達(dá)Bcl-6，故排除。

本病治療原則同DLBCL，初治標(biāo)準(zhǔn)治療是利妥昔單抗聯(lián)合化療方案，大約60%～70%的患者治愈。然而30%～40%的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳，且標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者很少有好的治療選擇，過去十年DLBCL 治療取得許多進(jìn)展，包括新的靶向治療藥物、異基因干細(xì)胞移植等[13]。Senff 等[14]對(duì)27 例皮膚DLBCL 患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，局部放療安全有效，完全緩解率達(dá)到93%。本例患者初治，年齡>80 歲，無心功能不全，建議R-miniCHOP 方案，但考慮患者高齡，無法耐受化療，故行局部姑息性放療，病情曾好轉(zhuǎn)，但反復(fù)，家屬最終放棄治療。本例患者長期臥床，淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分3 分，中高危，5 年生存率<43%。

相較原發(fā)性，繼發(fā)性皮膚DLBCL 一般還合并其他多器官受侵，常已達(dá)Ⅳ期，IPI 評(píng)分高，預(yù)后不佳。繼發(fā)性淋巴瘤的臨床表現(xiàn)不典型，病理改變無特征性，且較為罕見，極易誤診、誤治，需要提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及鑒別能力。一旦確診應(yīng)立即治療，以提高生存率。