HIV 感染者抗病毒治療前基線病毒載量特征及相關(guān)因素研究

杜歡純 魏來(lái) 王輝 孫麗君 陳耀凱 王敏 趙燕

1 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心，北京 102206；2 深圳市第三人民醫(yī)院感染與免疫科，深圳 518112；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心，北京 100069；4 重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科，重慶 400036；5 長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院感染與免疫科，長(zhǎng)沙 410005

對(duì)于HIV 感染者來(lái)說(shuō)， 病毒載量 （viral load，VL）是監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展和評(píng)估感染者抗病毒治療效果的重要指標(biāo)，能更快速、精確地反映感染者的疾病狀況和治療效果[1-2]。 HIV 感染后，VL 通常在急性期快速升高，之后迅速降低至調(diào)定點(diǎn)，并在整個(gè)無(wú)癥狀期維持在此水平， 直到疾病進(jìn)展到艾滋病期，VL 水平迅速升高。VL 水平因人而異，多在105拷貝/mL以下，甚至可能低于50 拷貝/mL。治療前的VL 水平是HIV 感染者疾病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因素，為了解我國(guó)HIV 感染者治療前VL 水平， 本研究通過(guò)分析我國(guó)部分有條件進(jìn)行治療前基線VL 檢測(cè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的感染者信息， 以了解HIV 感染者治療前VL 的分布特征及其相關(guān)因素。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象資料來(lái)自國(guó)家艾滋病綜合防治信息系統(tǒng)中抗病毒治療信息系統(tǒng)， 首先選擇研究機(jī)構(gòu)，入選的醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求在2016—2021 年間首次啟動(dòng)抗病毒治療的HIV 感染者規(guī)模超過(guò)1 000 人，且感染者治療前基線VL 檢測(cè)率≥90%， 共有9 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)納入分析，分別位于北京（2 家）、深圳（1 家）、武漢（1 家）、沈陽(yáng)（1 家）、成都（1 家）、重慶（1 家）、南寧（1 家）、南通（1 家）。 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治的HIV 感染者；（2） 治療前有VL 檢測(cè)；（3）≥15周歲。 本研究經(jīng)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病預(yù)防控制中心倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn) （審批號(hào)：X200911620）。

二、研究方法

本研究采用橫斷面調(diào)查方法，分析入選研究對(duì)象啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)的基線信息，包括性別、年齡、婚姻狀況、傳播途徑、治療前CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)和治療前VL 等。 本研究根據(jù)國(guó)際常用臨床標(biāo)準(zhǔn)，將治療前VL<50 拷貝/mL 的HIV 感染者定義為基線精英控制者[3-4]，將治療前VL≥105拷貝/mL 的HIV 感染者定義為基線高VL 者[5-6]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS9.4 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（IQR）進(jìn)行描述，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和構(gòu)成比進(jìn)行描述， 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 基線精英控制者的發(fā)生率較低，為稀有事件，采用Poisson 回歸進(jìn)行影響因素分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Poisson 回歸模型， 納入水準(zhǔn)為0.20，剔除水準(zhǔn)為0.05。 以治療前VL 水平為因變量（VL<105拷貝/mL 為0，VL≥105拷貝/mL 為1），采用單因素Logistic 回歸模型進(jìn)行分析， 將有意義的變量進(jìn)一步納入多因素Logistic 回歸模型進(jìn)行擬合，分析高VL 水平的影響因素，納入水準(zhǔn)為0.20，剔除水準(zhǔn)為0.05，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、感染者基線VL 的基本情況

9 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)2016—2021 年間啟動(dòng)抗病毒治療的感染者38 458 例，其中有基線VL 檢測(cè)的感染者36 452 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。36 452 例研究對(duì)象的年齡為33（27，46）歲，范圍15~95 歲，89.78%（32 725/36 452） 為 男 性，56.92%（20 750/36 452） 未 婚，65.50%（23 876/36 452）通過(guò)同性傳播感染，感染者基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)254（132，380） 個(gè)/mm3。

36 452 例HIV 感染者中，基線VL< 50 拷貝/mL的感染者占1.31%（476 例），50~<103拷貝/mL 者占 3.59% （1 310 例），103~<104拷 貝/mL 者 占14.10%（5 138 例），104~<105拷貝/mL 者 占39.50%（14397 例），105~<106拷貝/mL 者占32.84%（11 971例），基線VL≥106拷貝/mL 者占8.67%（3 160 例）。 具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 HIV 感染者不同基線病毒載量水平的分布特征[例(%)]

二、基線精英控制者的相關(guān)因素

將研究對(duì)象的基線信息逐一納入Poisson 回歸方程進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示婚姻狀況、傳播途徑、 基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)與基線精英控制者相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.20）。多因素Poisson 回歸結(jié)果顯示，與基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)<200 個(gè)/mm3的HIV 感染者相比， 基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)為351~500 個(gè)/mm3（aOR=1.64，95%CI：1.24~2.17）和>500 個(gè)/mm3（aOR=4.19，95%CI：3.25~5.40） 的感染者更有可能是基線精英控制者。 具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 基線精英控制者相關(guān)因素的Poisson 回歸分析

三、基線高VL 者的相關(guān)因素

基線高VL 感染者共15 131 例，占41.51%（15 131/36 452）。 單因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示， 基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)、性別、年齡、婚姻狀況、傳播途徑與基線高VL 相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.20）。 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示， 基線CD4 與基線高VL 具有很強(qiáng)的相關(guān)性， 與基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)>500個(gè)/mm3相比， 基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)越低的感染者越有可能為基線高VL 者， 分別為CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)<200 個(gè)/mm3者 （aOR=6.20，95%CI：5.68~6.77）、200~350 個(gè)/mm3者 （aOR=2.46，95%CI：2.25~2.68）、351~500 個(gè)/mm3者 （aOR=1.74，95%CI：1.58~1.91）。相對(duì)于15~24 歲的感染者，>65 歲的感染者更有可能為基線高VL 者 （aOR=1.21，95%CI：1.06~1.38）。相對(duì)于未婚的感染者，離異、分居或喪偶的感染者更有可能為基線高VL 者（aOR=1.16，95%CI：1.08~1.26）。 相對(duì)于異性傳播者， 同性傳播者 （aOR=0.79，95%CI：0.75~0.84） 和 注 射 吸 毒 者 （aOR=0.59，95%CI：0.44~0.80） 更不可能成為基線高VL者，詳見(jiàn)表3。

表3 基線高病毒載量者相關(guān)因素Logistic 回歸分析

討 論

治療前VL 水平是HIV 感染者疾病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因素， 高基線VL 會(huì)增加HIV 的傳播風(fēng)險(xiǎn)，使HIV 感染者加快進(jìn)展為艾滋病[7-8]、增加病毒反彈的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還會(huì)降低某些抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法的療效[2]。本研究調(diào)查了我國(guó)接受抗病毒治療人群基線VL 分布情況，并分析其相關(guān)影響因素。

一、 感染者基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)與VL 水平密切相關(guān)

本研究顯示有41.51%（15 131/36 452） 的HIV感染者為基線高VL 者， 這一比例較Santoro 等[9]53%的研究結(jié)果低，而與Armenia 等[10]40.8%的研究結(jié)果相似。 本研究顯示，感染者基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，越有可能為基線精英控制者；反之，基線CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)越低， 感染者為基線高VL 者的可能性越大。該結(jié)果與以往的研究結(jié)果一致[11-13]，表明CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。 當(dāng)病毒復(fù)制水平增加，機(jī)體免疫系統(tǒng)受損，CD4 細(xì)胞水平處于低水平；而病毒復(fù)制得到控制時(shí)，機(jī)體免疫功能處于良好狀態(tài)，CD4 細(xì)胞處于高水平。

二、性別、年齡和傳播途徑均會(huì)影響基線VL 水平的分布

本研究結(jié)果顯示， 女性發(fā)生基線高VL 的現(xiàn)象低于男性，這與Collazos 等[14]的研究結(jié)果相似。 目前關(guān)于基線VL 的性別差異解釋機(jī)制說(shuō)法不一，Napravnik 等[15]和Gilad 等[16]的研究指出，差異可能是由于性激素的作用；Meier 等[17]研究認(rèn)為，女性感染者不易發(fā)生高VL 可能與女性免疫系統(tǒng)病毒清除率較高有關(guān)，未來(lái)還有待更多的研究對(duì)此進(jìn)行闡明。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡是影響基線VL 的重要因素，>65 歲的感染者基線高VL 的可能性更大， 可能與老年人對(duì)危險(xiǎn)性行為的認(rèn)識(shí)不足和缺乏相應(yīng)的防范意識(shí)，待到身體狀況出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀后才進(jìn)行就醫(yī)有關(guān)[18]。當(dāng)研究人群為離異、分居或喪偶者時(shí)更有可能出現(xiàn)基線高VL，考慮原因?yàn)樵撊巳喝鄙偌彝ナ`且個(gè)人健康風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)不強(qiáng)等原因延遲醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測(cè)、治療[19]，提示在艾滋病的宣傳教育中應(yīng)重視該群體，倡導(dǎo)有危險(xiǎn)性行為者應(yīng)及時(shí)檢測(cè)、就醫(yī)。

本研究發(fā)現(xiàn)， 不同傳播途徑者發(fā)生基線高VL的可能性有異。 注射吸毒者發(fā)生基線高VL 的可能性是比異性傳播者明顯低，韓晶等[20]研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)相似情況， 可能與注射吸毒者在抗病毒治療前CD4 細(xì)胞數(shù)下降慢有關(guān)。 而同性傳播者發(fā)生基線VL 高的可能性低于異性傳播者的原因可能是近年我國(guó)加大對(duì)同性傳播人群的宣傳和檢測(cè)有關(guān)。

綜上所述， 對(duì)部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)2016—2021 年間首次啟動(dòng)抗病毒治療的HIV 感染者的信息分析顯示，精英控制者占1.31%（476/36 452），更易出現(xiàn)于治療前CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)較高者。41.51%（15 131/36 452）感染者為基線高VL 者，年齡>65 歲、治療前CD4<200 個(gè)/mm3的HIV 感染者更可能為基線高VL 者。

同時(shí)，本研究存在一定的局限性。 首先，研究利用現(xiàn)有信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)，其他可能與HIV 感染者基線VL 相關(guān)的因素可能未收集， 如個(gè)人的經(jīng)濟(jì)狀況、合并疾病史、病毒亞型等，不能完整地解釋影響VL 水平的因素。 由于篩選到的機(jī)構(gòu)多位于城市，入選病例男性為主、傳播方式以同性傳播為主，因此該分析結(jié)果不能完全代表整體HIV 感染人群的情況。 該研究設(shè)計(jì)分析的是對(duì)納入抗病毒治療時(shí)人群特點(diǎn)及VL 分布進(jìn)行橫斷面調(diào)查， 無(wú)法回答不同人群病毒載量進(jìn)展快慢的問(wèn)題。 以上有待在今后的臨床診治和研究中進(jìn)行收集分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明杜歡純、魏來(lái)：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、文章撰寫(xiě)、文章修改；王輝、孫麗君、陳耀凱、王敏：數(shù)據(jù)解讀、論文指導(dǎo)；趙燕：研究設(shè)計(jì)、論文指導(dǎo)及修改、經(jīng)費(fèi)支持