晚期惡性實體腫瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治療期間給予麥門冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療的效果分析*

韓忠文，鄭皓允，韓文霞

1.傅山中醫(yī)腫瘤醫(yī)院腫瘤科，河北 石家莊 050200；2.西安醫(yī)學院醫(yī)學技術學院，陜西 西安 710021；3.西安醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，陜西 西安 710021

目前，實體腫瘤臨床治療主要采取手術、放療、化 療、射頻消融、介入、靶向、免疫、中醫(yī)中藥等綜合治療方法。甲磺酸阿帕替尼是一種靶向作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體—2（VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制劑。2014年甲磺酸阿帕替尼被批準用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療［1］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)最小劑量仍有藥物相關不良事件發(fā)生［2］。有研究［3-4］發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌患者，可有效降低甲磺酸阿帕替尼藥物相關不良事件的發(fā)生率，且開展中醫(yī)藥干預治療后，可進一步減毒增效，提高腫瘤患者的治療效果。本研究探討晚期惡性實體腫瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治療期間給予麥門冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1—10月傅山中醫(yī)腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的24例晚期惡性實體腫瘤患者作為研究對象，按照隨機對照的方法分為聯(lián)合組與對照組，每組各12 例。聯(lián)合組：男7 例，女5 例；臨床分期為Ⅲ期9 例，IV 期3 例。對照組：男7例，女5例；臨床分期為Ⅲ期8例，IV期4例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），本研究經(jīng)樣本醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過。（1）納入標準：①符合《實用腫瘤內(nèi)科學》（第6版）中有各系統(tǒng)腫瘤診斷標準［5］。②年齡42～70 歲，平均年齡（58.0±2.4）歲。③患者及其家屬均知情同意且簽署知情同意書。（2）排除標準：①臨床分期＜III期的惡性實體腫瘤［5］。②體力狀態(tài)（KPS）評分＜60分。③肝功能、腎功能、血常規(guī)各項指標異?；虬橛袊乐匦摹⒏?、腎等疾病。

1.2 方法

對照組接受低劑量甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20140103，生產(chǎn)批號：20190326，規(guī)格：250 mg/片）治療，口服250 mg/d。聯(lián)合組在對照組的基礎上給予麥門冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療，聯(lián)合組方劑組成為麥門冬42 g、半夏6 g、人參9 g、大棗12 g、炙甘草12 g、枳實12 g、柴胡12 g、白芍12 g、加雞血藤10 g、積雪草10 g。兩組患者臨床觀察均持續(xù)至出現(xiàn)IV期不良反應、耐藥或死亡。

1.3 觀察指標及評價標準

按照不良事件公共術語標準（NCI CTC V 3.0）［6］，統(tǒng)計甲磺酸阿帕替尼的不良反應發(fā)生情況，分析其聯(lián)合中藥治療方法的臨床效果。

1.3.1 觀察臨床出現(xiàn)非血液毒性情況 觀察兩組患者蛋白尿、手足綜合征、乏力出現(xiàn)情況，具體如下。（1）尿蛋白：1 級（輕度）為微量蛋白。2 級（中度）為尿蛋白1+。3 級（嚴重）為2+。4 級（潛在的威脅生命）為＞2+。（2）手足綜合征：1度為皮膚改變或皮炎（如指紋消失、色素沉著、紅斑、皮膚麻木、感覺遲鈍/異常等），不伴有疼痛。2 度為皮膚改變或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障礙。3 度為皮膚改變或皮炎（如皮膚濕性脫屑、潰瘍、水泡），疼痛劇烈，同時伴有功能障礙。（3）乏力：1級為輕度疲勞（高于基線）。2級為中度疲勞（導致一些日常生活功能困難）。3 級為妨礙日常生活的高度疲勞。4級為功能喪失。

1.3.2 觀察臨床出現(xiàn)血液毒性情況 觀察兩組患者出現(xiàn)血液毒性情況。（1）白血球（白細胞計數(shù)）：1 級為LLN～3.0×109/L，2 級為3.0～2.0×109/L，3 級為2.0～1.0×109/L，4級為＜1.0×109/L，5級為死亡。（2）淋巴細胞減少：1級為LLN～0.8×109/L，2 級為0.8～0.5×109/L，3 級為0.5～0.2×109/L，4級為＜0.2×109/L，5級為死亡。（3）中性粒細胞：1級為LLN～1.5×109/L，2級為1.5～1.0×109/L，3級為1.0～0.5×109/L，伴隨一過性體溫＞38.3 ℃或者持續(xù)性體溫≥38 ℃1 h 以上，4 級 為＜0.5×109/L，5 級為死 亡。（4）血小板：1 級為LLN～75.0×109/L，2 級為75.0～50.0×109/L，3 級為50.0～25.0×109/L，4 級為＜25.0×109/L，5 級為死亡。（5）血紅蛋白：1 級為LLN～100 g/L，2 級為100～80 g/L，3 級為＜80 g/L，輸血指證為發(fā)熱引起的中性粒細胞減少癥，4級為＜65 g/L，5級為死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，若不滿足檢驗條件，則采用Fisher 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者6個月內(nèi)手足綜合征不良反應發(fā)生情況

聯(lián)合組手足綜合征不良反應中大于1級發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。兩組患者手足綜合征不良反應臨床治療病歷資料見圖1a、圖1b。圖1a 為張某，女，住院號00002047，57 歲，治療前手足綜合征4 級。圖1b 為張某接受低劑量甲磺酸阿帕替尼250 mg/d口服方案治療期間給予麥門冬加減聯(lián)合四逆散加減治療6個月后，手足綜合征轉(zhuǎn)為1級。

圖1b 患者治療后手足綜合征轉(zhuǎn)為1級

圖1a 患者治療前手足綜合征4級

表1 兩組患者6個月內(nèi)手足綜合征不良反應發(fā)生情況

2.2 兩組患者6個月內(nèi)蛋白尿不良反應發(fā)生情況

聯(lián)合組蛋白尿總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者6個月內(nèi)蛋白尿不良反應發(fā)生情況

2.3 兩組患者6個月內(nèi)乏力不良反應發(fā)生情況

聯(lián)合組乏力總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者6個月內(nèi)乏力不良反應發(fā)生情況

2.4 兩組患者6個月內(nèi)血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生情況

聯(lián)合組血液系統(tǒng)不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者6個月內(nèi)血液系統(tǒng)不良反應發(fā)生情況

2.5 兩組患者高血壓不良反應發(fā)生情況

由于本研究僅延緩了繼發(fā)性高血壓的出現(xiàn)時間，未進一步完全控制高血壓，因此，未達到實驗目的，該針對高血壓研究對比的實驗終止。經(jīng)后期可在應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抑制下有效控制患者血壓，并可減輕其因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所致的咳嗽癥狀［7］。

3 討論

甲磺酸阿帕替尼具有可抑制血管內(nèi)皮增生及腫瘤新生血管形成的功能，具有抗陽性屬性，故為寒性藥物［8］。腫瘤患者治療后多已肺脾兩虛，抗腫瘤的毒邪傳入少陰、太陰。而不良反應中手足綜合癥以陽郁于內(nèi)，乃陽氣不得發(fā)散于外，不達四末，故多限于手及足部；蛋白尿的發(fā)生以孤陰不生，獨陽不長，肝陽郁于內(nèi)，肝病及腎，先天之本受擾，發(fā)為蛋白尿；乏力以陽氣不得發(fā)散蒸騰，故為乏力；另陽郁于內(nèi)，煉液為痰，痰凝血瘀，血瘀脈外，發(fā)為出血［9］。中醫(yī)有“肺為嬌臟，肺合皮毛”“肺朝百脈，主治節(jié)”的基本理論，肺為太陰，肺津不布，陽郁不疏。有研究［10-11］發(fā)現(xiàn)，運用四逆散加減治療腫瘤療效顯著，且四逆散在中醫(yī)臨床抗腫瘤方面，可起到關鍵的中軸作用，臨床中在肝癌、乳腺癌、消化道腫瘤等系統(tǒng)實體瘤治療中作用顯著。另有研究［12］發(fā)現(xiàn)，各劑量麥門冬湯均能夠抑制A549 細胞活性，誘導其凋亡及提高細胞調(diào)亡率，低中劑量還可使表皮生長因子受體（EGFR）信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）表達下降，表明麥門冬湯誘導A549細胞死亡的作用機制可能涉及對EGFR、STAT3 表達的下調(diào)，提示該方有防治肺癌的作用及應對靶向藥物不良反應發(fā)生的作用。此外，麥門冬湯還可有效降低血液血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及血小板衍生生長因子（PDGF）的濃度［13］。麥門冬湯在抗EGFR治療抑瘤方面具有減毒增效的功能［14］，且可進一步提升患者免疫功能［15］。有研究［16-17］表明，中藥積雪草針對各系統(tǒng)腫瘤治療有同步作用，積雪草同麥門冬湯聯(lián)用在改變VEGF 方面可起到關鍵性作用。有研究［18-19］發(fā)現(xiàn)，雞血藤有活血補血功效，其提取物抗腫瘤效果顯著，且可刺激骨髓造血。麥門冬半夏養(yǎng)陰生津、益胃潤肺、清降虛火、和胃降逆，共奏滋而不膩，燥而不過為君藥；人參補中益氣、生津益肺，白芍滋陰養(yǎng)血、斂陰柔肝、逐血痹，枳實行氣降逆、開郁散結而暢脾滯，合柴胡以并其性輕清升散，既疏肝解郁，又透邪升陽，調(diào)肝脾，升降氣機，四者共為臣藥；積雪草清熱解毒、利濕消腫、活血止血，雞血藤補血活血、舒筋活絡，積雪草和雞血藤兩藥共奏補血止血，解毒活絡之效，已達疏補清解兼顧之效，共為佐藥；棗、草補益脾氣，和藥為使。方中諸藥合用共奏疏肝理脾，升降氣機，兼有透邪散熱，疏陽不忘滋陰，透邪不忘補血活絡，茲肺胃之陰，固后天之本。本研究結果顯示，聯(lián)合組手足綜合征不良反應中大于1級發(fā)生率低于對照組，聯(lián)合組蛋白尿總發(fā)生率低于對照組，聯(lián)合組乏力總發(fā)生率低于對照組，聯(lián)合組血液系統(tǒng)不良反應總發(fā)生率低于對照組，表明晚期惡性實體腫瘤患者接受甲磺酸阿帕替尼治療期間給予麥門冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療，可顯著降低患者不良反應的發(fā)生率，尤其在手足綜合征、蛋白尿、乏力及血液毒性方面具有重要意義，其效果優(yōu)于單獨使用甲磺酸阿帕替尼治療。

綜上所述，對晚期惡性實體腫瘤患者采用中醫(yī)聯(lián)合抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼療效明確。麥門冬湯加減聯(lián)合四逆散加減治療對低劑量甲磺酸阿帕替尼藥物引起的血液毒性及非血液毒性具有極其明顯的防治作用，可有效降低患者不良反應的發(fā)生率。