新生兒期Prader-Willi 綜合征1 例報告

申明琪，辛玥，鄭榮秀，闞璇

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）

Prader-Willi 綜合征（Prader-Willi syndrome，PWS）又稱肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、普拉德-威利綜合征，由Prader 等[1]于1956 年首次報道，是最早被證實涉及基因組印記的遺傳性疾病，為父源染色體15q11.2-q13 區(qū)域印記基因功能缺陷所致的一種多系統(tǒng)異常的復(fù)雜綜合征，是導(dǎo)致人類致命性肥胖的常見疾病之一[2]?，F(xiàn)將本院2021 年收治的1 例新生兒期PWS 病例報道如下。

1 病例資料

患兒，男，28 min，因“膚色發(fā)紺28 min 伴呼吸困難5 min”于2021 年6 月1 日收入天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院新生兒病房。患兒孕足月剖宮產(chǎn)，其母“高齡初產(chǎn)、妊娠合并子宮肌瘤”，因“胎兒窘迫?”行剖宮產(chǎn)娩出，羊水Ⅱ度，量約800 mL，胎盤、臍帶無異常?；純荷笞灾骱粑灰?guī)則，反應(yīng)欠佳，肌張力稍低，全身膚色發(fā)紺，初步復(fù)蘇后無好轉(zhuǎn)，心率100 次/min，予吸氧、再次刺激后呼吸反應(yīng)、肌張力、膚色均逐漸好轉(zhuǎn)，但仍有口周、手足發(fā)紺，入院前5 min 患兒出現(xiàn)呼吸困難，收入新生兒科。

父母均39 歲，體健，否認(rèn)家族遺傳病史，母親孕期規(guī)律產(chǎn)檢，未發(fā)現(xiàn)異常。

入院時查體：體溫36℃，呼吸55 次/min，心率126 次/min，血壓66/42 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重3.63 kg，頭圍35 cm，身長52 cm。反應(yīng)欠佳，呻吟、吐沫，口周、手足發(fā)紺，前囟1.5×1.5 cm2，平軟，張力不高，鼻扇、三凹征陽性，雙肺可聞及粗中濕鳴，心音有力，律齊，心前區(qū)未聞及明顯雜音，腹軟不脹，腸鳴音正常，四肢肌張力可，右手腕部下垂，雙手可疑通貫掌，握持、擁抱反射可引出，吸吮、覓食反射弱引出。男嬰外生殖器，陰莖長約2.3 cm，雙側(cè)陰囊發(fā)育欠佳，右側(cè)睪丸未完全降至陰囊內(nèi)，左側(cè)睪丸未觸及（圖1）。手足暖，前臂毛細血管再充盈時間＜3 s。

圖1 左側(cè)睪丸位置偏高，位于腹股溝內(nèi)

輔助檢查：血氣分析電解質(zhì)[雙水平氣道正壓通氣下：吸入氧濃度（FiO2）30%，呼氣末正壓（PEEP）5 cmH2O，吸氣相正壓（PIP）8 cmH2O]：pH 7.239，PO260 mmHg，PCO260.3 mmHg，Na+135.7 mmol/L，K+4.09 mmol/L，Ca2+1.392 mmol/L，Lac1.4 mmol/L，BE（ecf）-2.19 mmol/L，SO294.8%，Hct 50.1%。血常規(guī)：C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）正常。肝腎功能、心肌酶：總蛋白47 g/L，白蛋白27 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶35 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶78 U/L，堿性磷酸酶251 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶240 U/L，乳酸脫氫酶598 U/L，非結(jié)合膽紅素32.8 μmol/L，結(jié)合膽紅素0 μmol/L，尿素3.7 mmol/L，肌酐40 μmol/L，肌酸激酶711 U/L，肌酸激酶同工酶265 U/L。雙手腕部X 線回報未見明顯異常，不支持手腕畸形（圖2）。胸片結(jié)果回報右肺透過度減低，多發(fā)片狀模糊影，右肺紋理增多、模糊（圖3）。顱腦超聲回報未見明顯異常。睪丸超聲：左側(cè)睪丸位置偏高，位于腹股溝內(nèi)。腹部B 超未見明顯異常。臍部超聲：臍后下方低回聲帶（首先考慮為臍尿管殘跡），外科會診考慮臍尿管瘺。當(dāng)日復(fù)查血氣分析電解質(zhì)正常。查血氨86.0 μmol/L。第10天查性激素全項：雌二醇＜10 pg/mL，促卵泡生成素3.60 IU/L，孕酮0.59 ng/mL，促黃體生成素4.10 IU/L，睪酮122.99 ng/dL，催乳素160.09 ng/mL，符合小青春期水平。游離甲狀腺功能未見異常。超聲心動圖示：卵圓孔開放狀態(tài)。遺傳、代謝病、血、尿篩査未見異常，外周血染色體回報：46，XY。病毒4 項無異常。4 h 振幅整合腦電圖示腦電活動落后于矯正胎齡；24 h 動態(tài)腦電圖結(jié)果回報：可見不連續(xù)型圖形，低波幅段數(shù)秒?？梢娋植啃缘碗妷海覀?cè)前額、額、前、中區(qū)顯著。偶見爆發(fā)抑制樣放電，異常腦電圖。頭顱核磁結(jié)果回報未見確切異常。第22 天肌電圖：雙下肢股神經(jīng)潛伏期及左上肢尺神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度大致正常；雙上肢正中神經(jīng)及雙下肢股神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度、動作電位波幅降低約20%～60%，傳導(dǎo)速度輕度減慢；雙下肢脛神經(jīng)MCV 傳導(dǎo)阻滯；雙上肢正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度大致正常，雙下肢脛后神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度明顯減慢，顯示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害。出生后13 d 行基因檢測：甲基化特異性多重連接探針擴增（MS-MLPA）方法顯示15q11-13 區(qū)域基因拷貝數(shù)正常，但甲基化檢測異常（圖4），家系全外顯基因檢測顯示為chr15母源單親異二體，支持PWS 診斷（圖5）。

圖2 右手腕X 片

圖3 入院胸片

圖4 MLPA 結(jié)果

圖5 Trios 全外顯子基因檢測結(jié)果

治療經(jīng)過：入院后予無創(chuàng)呼吸機（BiPAP 模式）輔助通氣2 d 后改為鼻導(dǎo)管吸氧3 d。予磷酸肌酸鈉、心先安、維生素C 營養(yǎng)心肌治療等。生后即反應(yīng)欠佳、肌張力偏低、少哭、嗜睡，第7 天起反應(yīng)及肌張力低逐漸好轉(zhuǎn)，自主活動逐漸增多。第2 天起予配方奶喂養(yǎng)，因吸吮力弱配合鼻胃管喂養(yǎng)，第10 天起可自行吃奶全量，停用胃管。住院18 d，患兒生命體征平穩(wěn)，吃奶慢，但可完全經(jīng)口喂養(yǎng)，出院。

2 討論

PWS 是一種多系統(tǒng)異常的復(fù)雜遺傳病，估計患病率為1/20 000～1/10 000，報告范圍為1/30 000～1/8 000。全球PWS 患者數(shù)量估計為400 000 例。大多數(shù)PWS 病例為散發(fā)病例，性別比約為1∶1。所有種族均有發(fā)病，但在白種人中報道更多。基于人群研究，PWS 中的死亡率大約為每年3%[2]。絕大多數(shù)PWS 為散發(fā)，其特點是智力殘疾、行為問題、下丘腦功能障礙和特定畸形[3-4]。2015 年我國PWS 診治專家共識提出了PWS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時指出PWS 臨床表現(xiàn)因年齡而異[5]。胎兒期主要表現(xiàn)為胎動少；新生兒期主要表現(xiàn)為哭聲弱、肌張力低下、吸吮無力、喂養(yǎng)困難，可致生長遲緩或停滯等。本例患兒生后哭聲弱、肌張力低、喂養(yǎng)困難、吸吮無力需予管飼喂養(yǎng)，至生后18 d 可脫離管飼喂養(yǎng)。回顧分析93 例新生兒期診斷的PWS 患兒，其臨床特點如下：男性59 例，女34 例；足月兒74 例，早產(chǎn)兒14 例，過期產(chǎn)兒2 例；剖宮產(chǎn)49 例，順產(chǎn)17 例；宮內(nèi)窘迫38 例，低出生體重兒15 例，皮膚色素缺失78 例，特殊面容40 例，男性隱睪44 例，女性小陰唇20 例；肌張力低下92 例，哭聲微弱81 例，喂養(yǎng)困難65例，多采用MS-PCR 及MS-MLPA 方法檢測，5 例患兒采用全基因芯片分析技術(shù)，7 例采用微陣列比較基因組雜交方法，檢測結(jié)果為：73 例父源性15q11-q13染色體片段缺失，19 例母源性同源二倍體，1 例檢測到SNORD116 基因缺失。這些患兒100%存在肌張力低下，88%存在哭聲微弱，70%存在喂養(yǎng)困難。PWS 患兒嬰幼兒期表現(xiàn)為食欲改善，喂養(yǎng)正常，生長速度恢復(fù)，體重增長，但可能出現(xiàn)生長發(fā)育及語言運動發(fā)育遲緩；兒童期表現(xiàn)為矮胖、小手小腳和認(rèn)知功能障礙等；青春期表現(xiàn)為身高明顯不足、肥胖、特殊性面容、智力殘疾，學(xué)習(xí)困難、異常行為（包括強迫癥、發(fā)脾氣和自我傷害）以及生長和其他激素缺乏導(dǎo)致的性腺功能減退癥[6]。肥胖及相關(guān)并發(fā)癥是PWS 發(fā)病和死亡的主要原因，需要準(zhǔn)確診斷、適當(dāng)?shù)尼t(yī)療管理和治療[2]。本例患兒生長發(fā)育各項指標(biāo)里程碑明顯落后：4 個月能夠抬頭，5 個月能夠翻身，目前生后11 個月吃奶力度可，已添加輔食，身長82 cm，體重12 kg，但不能獨坐，不會爬，不能獨立站立。

分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PWS 是一種神經(jīng)發(fā)育基因組印記障礙，基因測序為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。其主要有3種亞型，包括父系染色體15q11-q13 片段的缺失，是PWS 最常見的類型，約占65%～75%，或者母源15 號染色體單親二倍體，約占20%～30%；或者印記中心微缺失或基因突變?nèi)鏢NORD116、SNURF、MAGEL2 等，占1%～3%[2-3]。我國PWS 患兒遺傳類型73.5%為父源缺失型，26.5%為母源單親二倍體[7]。本例患兒為15q11-13 區(qū)域基因拷貝數(shù)正常，但甲基化檢測異常，家系全外顯基因檢測顯示為chr15 母源單親異二體?；仡櫡治龅?3 例新生兒期診斷的PWS 中父源染色體15q11-q13 片段的缺失占78%，稍高于既往報道，可能因為筆者設(shè)定的入選標(biāo)準(zhǔn)均為新生兒期診斷而致樣本量偏少有關(guān)。

PWS 目前還沒有治愈方法，可根據(jù)不同年齡段患兒的表型特征和不同的內(nèi)分泌代謝紊亂及相關(guān)問題進行有效干預(yù)，需要多個學(xué)科的綜合治療。新生兒期超過80%的PWS 患兒出生后應(yīng)注意給予胃管鼻飼喂養(yǎng)，以確保體重正常增加[8]。對于年長兒因食物強迫癥而體重增加過多，標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括飲食限制、鍛煉和生長激素替代[9]。不論是否合并矮小，建議在不存在明顯生長激素使用禁忌證的情況下，宜早于2 歲開始生長激素治療，以幫助肌肉組織發(fā)育、改善肌力和攝食能力[5]。接受生長激素治療時年齡越小，智力及運動發(fā)育越好[10]。另外，應(yīng)每天限制900 千卡的卡路里，鍛煉計劃側(cè)重于日常有氧運動和姿勢治療[11]。

綜上所述，PWS 發(fā)病率較低，單純根據(jù)臨床癥狀及常規(guī)化驗檢查易出現(xiàn)漏診，需提高對本病的認(rèn)識，并在早期完善分子遺傳學(xué)檢測，盡早明確診斷，早干預(yù)、早治療，以期提高患兒的生存質(zhì)量及生存率。對于新生兒時期即出現(xiàn)的不明原因的肌張力低下的患兒，如果同時出現(xiàn)了吸吮能力差、喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、少動、哭聲弱，均需要需高度警惕PWS的可能，尤其伴有性腺發(fā)育不良，特別是男性患兒伴有小陰囊、隱睪也是重要的臨床線索，應(yīng)及時完善基因檢查明確診斷，以便早期干預(yù)，改善患兒的預(yù)后。在既往妊娠史曾明確有本病發(fā)生的夫妻，再次妊娠時應(yīng)進行產(chǎn)前遺傳咨詢及診斷，以降低本病發(fā)生風(fēng)險。