心肺運動試驗在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用

應桃 吳鏡

(成都市第三人民醫(yī)院老年科 西南交通大學附屬醫(yī)院,四川 成都 610031)

心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test,CPET)可通過測量呼吸道內(nèi)的氣體交換,測量心電圖、心率、血壓等指標,整體評估個體在靜息和運動狀態(tài)下的心肺功能,是目前量化評估心肺功能的最佳手段和“金標準”。美國胸科學會/美國胸科醫(yī)師學會(American Thoracic Society/American College of Chest Physicians,ATS/ACCP)的聲明[1]將CPET描述為“對涉及肺、心血管、造血、神經(jīng)心理和骨骼肌系統(tǒng)的綜合運動反應的評估”。根據(jù)2022年最新的《心肺運動試驗臨床規(guī)范應用中國專家共識》[2],其應用包括運動不耐受的診斷和鑒別、心肺疾病嚴重程度評價與危險分層、運動處方制訂與康復指導、醫(yī)療干預效果評價以及外科術前風險評估等。隨著科技不斷發(fā)展,其他先進檢測手段與CPET的有效結合使CPET能在更廣泛的疾病中應用,在呼吸系統(tǒng)疾病中,其主要應用有評估肺部疾病嚴重性、評估有氧能力、鑒別診斷、評估術前風險、預測預后、評價干預療效、制定個性化肺康復等。目前還未有關于CPET在呼吸系統(tǒng)疾病中應用的詳細總結,現(xiàn)結合相關指南、共識和文獻做一綜述。

1 慢性阻塞性肺疾病中的應用

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種可預防和可治療的疾病,具有一些顯著的肺內(nèi)外影響[3]。

1.1 COPD中CPET的作用和重要參數(shù)及意義

目前CPET在COPD中已有廣泛的應用,主要有：(1)評估COPD嚴重性;(2)幫助臨床診斷;(3)確定干預措施的效果并協(xié)助預后分層;(4)疾病鑒別;(5)制定個性化康復處方;(6)與其他技術結合共同評估、預測疾病。

整理2016年歐洲呼吸學會(European Respiratory Society,ERS)關于運動試驗在干預效果評估中的應用的官方聲明[4]、2019年ERS關于慢性肺部疾病心肺運動檢測標準化的聲明[5]和其他相關文獻得出：(1)評估COPD嚴重性中,最重要的參數(shù)是峰值攝氧量(peak oxygen uptake,VO2peak),VO2peak可根據(jù)生存率和慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)分期對嚴重程度進行分層;(2) VO2peak和無氧閾(anaerobic threshold,AT)作為重要變量用于診斷運動不耐受;(3)評價干預措施中,主要參數(shù)有VO2peak和峰值功率(peak work rate,WRpeak),動脈氧分壓斜率(arterial partial pressure of oxygen slope,PaO2slope)有一定評估預后的作用[6-7],VO2peak的小幅度改善在評估非藥物干預(下肢耐力肌肉訓練)和藥物干預(短效和長效吸入支氣管擴張劑)效果方面有一定價值,VO2peak還在預測生存率和死亡風險中有重要作用,WRpeak也在非藥物干預(肺康復、連續(xù)訓練和間歇訓練、氧療)和藥物干預(沙丁胺醇、異丙托溴銨、福莫特羅、沙美特羅和噻托溴銨)后增加;(4)在一小部分中度和重度COPD患者中,二氧化碳通氣當量斜率(minute ventilation/carbon dioxide output slope,VE/VCO2slope)可區(qū)分是否有肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension,PAH),每分鐘靜息通氣量(minute ventilation at rest,VE)經(jīng)分析處理后可能是區(qū)分COPD與射血分數(shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的有效方法[8];(5)在COPD康復研究中,最大攝氧量(maximal oxygen consumption,VO2max)和AT等參數(shù)的變化可體現(xiàn)康復后心肺功能的改善;(6)VE/VCO2slope與計算機斷層掃描評估COPD患者的肺氣腫程度(r=0.77),此外在COPD共病中(尤其是COPD與心力衰竭),CPET與超聲心動圖的結合是現(xiàn)在和未來的研究趨勢,用于早期發(fā)現(xiàn)和管理COPD中隱蔽的心力衰竭患者[9],具有一定的預測價值。

在未來的研究中,研究者們可通過CPET在呼吸系統(tǒng)的應用發(fā)展來改善心血管疾病中原本棘手的評估、診斷鑒別及預后問題,即使CPET參數(shù)數(shù)值不同,CPET在這二者之間并非獨立發(fā)展,而是融會貫通,這是需注意的一點。

2 肺癌中的應用

肺癌是中國癌癥死亡的主要原因,近年來發(fā)病率和死亡率顯著上升,由于生活方式和社會經(jīng)濟發(fā)展的多樣性,存在著地域和性別差異[10]。

2.1 肺癌中CPET的3個主要作用和重要參數(shù)及意義

CPET 應用主要涵蓋肺切除術前評估與預后、康復運動處方制定與運動效果評估、肺癌治療效果評估等方面[11]。

CPET已在肺部術前評估與危險分層中廣泛應用,2013年的指南[12]中也有相關說明,ACCP關于考慮手術切除的肺癌患者評估程序的臨床實踐指南[13]建議使用CPET來評估風險。VO2peak、在通氣閾時的耗氧量(VO2at ventilatory threshold,VO2at VT)和VE/VCO2slope是2016年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)指南明確指出能始終如一證明肺切除術后預后意義的3個CPET變量[14]。

近幾年,研究人員逐漸把肺癌中CPET的研究熱點聚焦于術前預康復,用CPET來評估康復治療效果與預測預后,研究對于術前康復是否能增加患者的有氧能力和心肺能力的觀點不一致。Licker等[15]和Bhatia等[16]的較大型隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)中,采用了高強度間歇訓練(high intensity interval training,HIIT)計劃,即每周2～4次,采用功率自行車在WRpeak下進行2×10 min,每組間隔15 s的高強度鍛煉計劃,在運動前后還需進行各5 min的熱身(50% WRpeak)和冷卻(30% WRpeak),研究一致認為HIIT計劃可增強肺癌手術前的心肺健康,顯著改善有氧能力(主要表現(xiàn)在康復組VO2peak和6分鐘步行試驗距離增加),即使未能減少肺癌切除術后的早期并發(fā)癥。而2017年一項涉及151例患者的RCT研究[17]中,康復組(n=74)和常規(guī)護理組(n=77)表現(xiàn)出相似的VO2peak減少,因此認為HIIT的短期術前康復不能改善肺癌切除術后1年測量的肺功能和有氧能力。因此,未來仍需大量RCT研究去驗證肺康復與肺癌切除術后長期預后的關系,增加CPET的數(shù)據(jù)證據(jù)基礎。

肺癌治療效果研究主要集中于非小細胞肺癌,并缺少大型研究支持。CPET可評估術前新輔助化療的治療效果與影響,且接受新輔助化療與術前較低的VO2peak相關[18]。

2.2 CPET參數(shù)的研究現(xiàn)狀

綜合以上研究,VO2peak、VO2at VT和VE/VCO2slope這3個公認的肺切除術后預測因子,在實際應用中仍以VO2peak為CPET主要研究變量,對于VO2at VT和VE/VCO2slope的研究重視程度不高。這說明即使在指南指導下,臨床醫(yī)生與研究人員對于CPET的了解與掌握程度仍不令人滿意,未來需加大相關專業(yè)人員培訓力度,擴大CPET基礎知識教育廣度,以滿足臨床所需和推進CPET研究發(fā)展。

2.3 CPET在肺癌中的重要影響及長遠意義

首先,CPET在肺切除術前危險分層中的應用已非常廣泛與成熟,提高了醫(yī)院就診和手術效率,使肺切除術更規(guī)范化、有效化,有益于手術方案的制定,使患者擁有更好的預后,患者也能更好地了解自身病情,增加醫(yī)患間信任度;其次,隨著越來越多的早期肺癌的發(fā)現(xiàn)與治療,肺康復已成為改善肺癌患者心肺能力的主要方法,CPET有助于臨床醫(yī)生制定康復計劃,評估康復療效,使肺康復更個性化、動態(tài)化,令患者更好地改善運動不耐受,提高心肺能力;最后,CPET可結合影像檢查評估肺癌輔助治療手段如放化療、靶向藥物等的治療效果,對患者的生存期有一定的預測作用,有助于晚期肺癌患者提高生活質量,延長生存期。

綜上,CPET對于肺癌術前分層、肺康復、早期和晚期肺癌患者的評估治療都具有深遠的影響,為不同類型、分期的肺癌提供更全面的數(shù)據(jù)支持和治療方案選擇。

3 肺移植中的應用

肺移植是一種因各種肺部疾病導致肺部功能喪失,而將健康肺部移植入體內(nèi)的方法,是大多數(shù)終末期肺病的有效治療手段。

3.1 肺移植中CPET的作用和重要參數(shù)及意義

根據(jù)ATS/ACCP關于心肺運動測試的聲明[1]和其他文獻,CPET在肺移植中的作用有以下6個方面：(1)術前危險分層;(2)提供預后信息(包括生存率、死亡率等);(3)幫助肺康復,為移植前后的肺康復提供運動處方,評價康復治療效果;(4)評估有氧能力和心肺健康;(5)定量運動限制的原因;(6)評估移植前的疾病進展。

術前分層與預后：CPET可能有助于臨床醫(yī)生確定患肺部疾病的患者是否需要進行肺移植的手術問題,改善終末期肺疾病患者預后,并且研究發(fā)現(xiàn)在囊性纖維化患者中Cox比例風險模型是最能預測死亡率和/或肺移植的參數(shù)組合[19]。相關參數(shù)有VO2peak、VRpeak、氧通氣當量、二氧化碳通氣當量、呼吸儲備指數(shù)和峰值脈搏氧飽和度。

評估有氧能力和心肺健康,幫助康復治療：研究者們經(jīng)常采用CPET來評估肺移植前后的有氧運動能力及心肺功能,以幫助制定康復計劃和評價治療效果。一部分研究顯示肺移植患者的心肺功能受損和運動能力低下,Ulvestad等[20]發(fā)現(xiàn)54例肺移植受體中只有3例心肺功能正常,且體力活動水平很低,較低的體力活動水平與較低的心肺功能有關,強調(diào)了肺移植術后有針對性運動干預的必要性。然而,2021年一項研究[21]首次報告了長期的、無慢性移植肺功能障礙的肺移植受體接近正常的VO2peak和正常運動能力。盡管因患者的高選擇性,研究人數(shù)較少,但作者認為其樣本具有高代表性。在未來,仍需大樣本研究進一步發(fā)掘。

3.2 肺移植與CPET面臨的共同難題

一直以來,CPET在肺移植應用中最大的難題就是肺移植供體少。雖然2018年中國內(nèi)地共錄得6 302例死亡捐贈者,數(shù)量居全球第二位[22],但考慮到中國人口眾多,每年的肺移植數(shù)量仍很少,2018年的肺轉化率僅為6.4%,明顯低于其他許多國家[23]。供肺利用率低導致中國肺移植數(shù)量受限,受限的肺移植數(shù)量又進一步限制了CPET在這個臨床和研究環(huán)境中無法發(fā)揮出全部的潛力,這是肺移植和CPET共同面臨的挑戰(zhàn)與困難。

4 新型冠狀病毒肺炎中的應用

2019年,新型冠狀病毒(新冠病毒)的爆發(fā)引發(fā)了一場全世界公共衛(wèi)生安全危機。新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)主要被定義為急性流行呼吸道疾病,2020年,ATS/ERS[24]建議在所有COVID-19患者的隨訪中進行CPET?；贑OVID-19全球大流行的環(huán)境背景,研究者們[25]提出了許多建議措施以預防CPET期間的病毒感染,保證工作室的準確測量。

4.1 COVID-19中CPET的作用和重要參數(shù)及意義

COVID-19中的CPET有以下作用：評估疾病癥狀,評估患者心肺健康和運動能力,評價干預措施(康復治療及疫苗等),探索疾病癥狀機制等。

評估：(1)疾病癥狀。通過CPET評估,COVID-19患者中較常見的癥狀有疲勞、呼吸困難、肌肉無力或疼痛等[26],相關參數(shù)是較低的VO2peak和較高的VE/VCO2slope。(2)心肺健康和運動能力。相關變量有VO2peak和VO2peak占預計值的百分比,在出院患者中觀察到VO2peak降低和VO2peak小于預測值的80%[27-28]。

評價干預措施：幾乎全部的相關研究都肯定了康復干預的有益影響。

探索疾病癥狀機制：(1)COVID-19患者肺部、心臟和骨骼肌系統(tǒng)受損是VO2peak受限的原因[29];(2)探索COVID-19呼吸困難的病理生理機制,相關變量有VO2、VE/VCO2slope和脈搏氧飽和度[30];(3)探索運動通氣效率低下,主要參數(shù)為VE/VCO2和呼氣末二氧化碳分壓[31]。

4.2 COVID-19中CPET的新運用

CPET前沿領域內(nèi)容在COVID-19的較新運用,包括采用新型病毒過濾器進行CPET、侵入性心肺運動測試、磁共振增強心肺運動測試等。Arena團隊[32]提出了一種病毒感染的心肺運動測試算法,強調(diào)這些CPET指標和有利與不利反應的閾值。CPET作為診斷心肺功能的金標準,可改善新冠病毒對人體造成的影響,改善COVID-19患者的預后結局。

根據(jù)上文的研究,可思考是否可建立專門的針對未治愈的COVID-19患者進行CPET來預測愈后的結局并依此制定診療計劃和運動處方,對他們進行早期的心肺康復改善預后?？傊?CPET在COVID-19中的應用是廣泛而深刻的,在全世界龐大的患者基數(shù)中應用的潛力巨大。

5 VO2peak在PAH中的重要意義

PAH是一組嚴重的肺部臨床疾病,2014年慢性血栓栓塞性肺動脈高壓立場文件認為對疑似慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者應進行超聲心動圖和CPET[33]。

整理2016年ERS關于運動試驗在干預效果評估中的應用的官方聲明[4]和2018年第6屆世界肺動脈高壓研討會[34]得出：(1)VO2peak(6分鐘步行試驗除外)能預測特發(fā)性PAH的臨床穩(wěn)定性;(2)VO2peak可評估PAH患者的嚴重程度;(3)在PAH患者中,VO2peak值已被建議作為治療目標,VO2peak<10 mL·min-1·kg-1提示預后不良,需升級治療,VO2peak>15 mL·min-1·kg-1提示預后較好;(4)VO2peak、 WRpeak和VE/VCO2評價藥物干預和非藥物干預,包括檢測幾種批準的PAH藥物的長期(即3～12個月)治療效果和耐力訓練、肺康復;(5)診斷作用,可無創(chuàng)或與血流動力學試驗聯(lián)合進行[35],相關參數(shù)有VO2peak、VE/VCO2、峰值每分通氣量占每分最大通氣量比值等;(6)WRpeak和VE/VCO2預測成人PAH生存率;(7)潛在PAH辨別,無癥狀運動性肺出血患者篩查、轉診[36]。

6 其他肺疾病中的應用

除了以上提及的肺部疾病,CPET還涉及了許多其他呼吸系統(tǒng)疾病,由于受到疾病病理生理學因素、CPET的發(fā)展、研究者的臨床理解等多方面的限制,近年來還未能很好地研究。

已知的是,間質性肺疾病中CPET能評估心肺功能和運動能力、制作運動處方、探索運動受限和呼吸困難的機制,并評估各種干預措施的效果以及評估預后,最常用的指標是VO2peak和WRpeak[37]。

在哮喘中CPET的應用有：運動誘發(fā)的支氣管收縮的診斷;評估運動能力并確定限制運動的因素;評估動態(tài)過度充氣(呼氣末肺容積的增加)嚴重程度;通過調(diào)查治療前后運動變量的變化來評估對幾種治療干預措施的反應[38]。

7 總結

本文整理了在相關領域較新的發(fā)展成果：(1)COPD共病中(尤其是COPD與心力衰竭)CPET與超聲心動圖的結合;(2)COVID-19中應用新型病毒過濾器進行CPET、侵入性心肺運動測試、磁共振增強心肺運動測試等;(3)COVID-19中提出了一種病毒感染的CPET算法。此外也整理了一些相關CPET參數(shù),如已被指南明確的VO2peak和AT(用來檢測運動不耐受),VO2peak、VO2at VT和VE/VCO2slope(肺切除術有高預后價值),詳見表1。

表1 與呼吸系統(tǒng)疾病有關的CPET常見變量及應用

CPET長期以來一直被用作心臟病的診斷工具。從開始發(fā)展僅應用于心臟疾病,到近十年開始廣泛應用于呼吸系統(tǒng)疾病中,CPET的潛力不局限于此。CPET在呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)展的較新成果,能否進行適當?shù)母牧?用于解決一些心血管疾病中棘手的問題值得思考。例如先心病兒童通常具有運動不耐受,并且無法精確評估測量安全的運動強度指標,而在肺部疾病兒童患者中,則可使用CPET進行較為安全有效的評估。據(jù)此研究者們或許可制作出適用于患有肺部疾病兒童的CPET儀器,并結合其他心肺指標,為先心病兒童提供一個合理的運動強度指標預測值,對先心病兒童日常活動和心肺健康的改善具有巨大意義。因此,應加大CPET在呼吸系統(tǒng)疾病乃至非心肺系統(tǒng)疾病中臨床應用和研究力度,也許能從另一個角度幫助解決目前心肺疾病CPET中棘手的問題。目前,中國CPET的臨床研究仍處于發(fā)展中,近十年來國內(nèi)關于CPET的研究在心肺功能的基礎上,逐漸向康復治療、運動耐量等方面拓展,包括肺康復的評估、處方制定、療效評價和探索運動不耐受機制。隨著新冠病毒在國內(nèi)大面積的傳播,COVID-19患者人口基數(shù)大大增加,COVID-19感染后所造成的心肺功能下降、運動不耐受、易疲勞等現(xiàn)象極為普遍,CPET作為無創(chuàng)的、動態(tài)化的評估工具,能與多種檢查方法結合,將在COVID-19患者心肺功能評估、肺康復等方面發(fā)揮極為重要的作用。其次,在COPD與肺癌中,通過CPET進行危險分層和預后預測,輔助肺康復,能增加患者的生存期,改善患者心肺功能和生活質量,對慢性肺疾病具有重要意義。但應注意CPET應用的成本效益,如何讓較高成本的CPET廣泛應用于心肺慢性病及共病患者,是所有醫(yī)學研究者們應重視和積極解決的問題。