幽門(mén)螺桿菌感染與ACS藥物洗脫支架植入病人長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系

高振華

幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori,HP)感染是多種疾病的重要致病因素,也是消化不良、食管運(yùn)動(dòng)障礙、胃食管反流病、消化性潰瘍病和上消化道出血的常見(jiàn)原因[1]。作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展和不穩(wěn)定的誘發(fā)因素,HP感染是冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)病人胸痛的潛在發(fā)病因素[2]。盡管HP感染在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用仍在爭(zhēng)議,但有流行病學(xué)研究表明,HP血清陽(yáng)性與急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes,ACS)發(fā)生和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展呈正相關(guān)[3]。隨著藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)在ACS病人中的廣泛使用,接受雙重抗血小板治療的病人也越來(lái)越多,由此導(dǎo)致上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)發(fā)病率逐年增加[4]。接受雙聯(lián)抗血小板治療的ACS病人HP感染率較高,由此增加了UGIB發(fā)病率。馬斯特里赫特Ⅳ/佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告指出,無(wú)消化系統(tǒng)癥狀的接受雙聯(lián)抗血小板治療的HP感染ACS病人無(wú)須進(jìn)行HP根除治療[5],有癥狀病人是否應(yīng)該接受根除治療仍有爭(zhēng)議,該共識(shí)中也未提及。根治性治療需要增加藥物種類(lèi)和病人依從性,DES病人行HP根除對(duì)UGIB和主要不良心臟事件(major adverse cardiac events,MACE)的影響目前仍不清楚。本研究主要探討HP感染與ACS病人DES植入后1年內(nèi)采取雙抗血小板治療的長(zhǎng)期結(jié)局間的關(guān)系,以及通過(guò)長(zhǎng)期隨訪調(diào)查HP根除治療對(duì)MACE和UGIB發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性研究的方法,選取2016年1月1日—2018年12月31日于我院住院治療的ACS病人286例,均接受DES植入和雙聯(lián)抗血小板治療。排除13例失訪病人,最終納入273例臨床資料完整的病人,其中,男93例(34.1%),女180例(65.9%)。根據(jù)碳13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)結(jié)果將病人分為HP感染組(13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性,128例),HP未感染組(13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)陰性,145例);再根據(jù)是否進(jìn)行根除治療將HP感染組進(jìn)一步分為HP根除療法組(71例)和未行HP根除療法組(57例),其中,HP根除療法組的71例病人在治療結(jié)束后連續(xù)4周進(jìn)行13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)評(píng)估治療效果,結(jié)果顯示首選根治方案對(duì)71例病人均有效,無(wú)須挽救療法。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):雙重抗血小板治療后植入DES;住院期間接受碳13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn);無(wú)HP根除治療史。排除標(biāo)準(zhǔn):胃腸道出血史、胃切除史;心臟功能不全;甲狀腺功能障礙;正進(jìn)行抗感染治療;1個(gè)月內(nèi)使用抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑或蔗糖酸鹽,伴反酸、燒心、惡心、嘔吐、胃痛和腹瀉等胃腸道癥狀。

1.3 方法

1.3.1 常規(guī)檢查 所有病人于入院后第2天禁食8 h以上后進(jìn)行血常規(guī)、糖化血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、凝血功能、13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)和超聲心動(dòng)圖(echocardiography,UCG)檢查。

1.3.213C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn)在早晨進(jìn)行,使用HCBT-01呼氣試驗(yàn)自動(dòng)儀(深圳市中核海得威生物科技有限公司),通過(guò)測(cè)定13/12C同位素比值確定HP感染。要求受試者禁食2 h,由專(zhuān)門(mén)人員嚴(yán)格按照操作要求進(jìn)行。

1.3.3 冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography,CAG) CAG診斷以數(shù)字化平板血管造影儀為檢查儀器,常規(guī)消毒并開(kāi)展局部麻醉,選取股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈為穿刺位置,將JR 4.0和JR 3.5 導(dǎo)管插入左右兩側(cè),370 mg/mL 碘海醇作造影劑,開(kāi)展左右冠狀動(dòng)脈及左室造影檢查,測(cè)量病變區(qū)域的數(shù)值并對(duì)病變情況進(jìn)行記錄[6]。

1.3.4 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI) 根據(jù)病情、病變本身特點(diǎn)選用相關(guān)藥物、器械材料以及手術(shù)技術(shù)、策略,術(shù)中常規(guī)普通肝素化(肝素鈉注射液:每支12 500 U,江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))均經(jīng)體重矯正,藥物治療個(gè)體化,必要時(shí)應(yīng)用靜脈用血管活性藥物和(或)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抗體類(lèi)藥物。本研究入組病人分叉病變均采用主支支架植入+必要時(shí)分支開(kāi)口球囊擴(kuò)張術(shù),分支血管開(kāi)口病變無(wú)支架植入。所有病人術(shù)中無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[7]。

1.3.5 HP根除療法 根除療法方案:雷貝拉唑(10 mg,每日2次)、膠態(tài)次枸櫞酸鉍(240 mg,每日2次)、阿莫西林(1 000 mg,每日2次)和克拉霉素(500 mg,每日2次),連續(xù)治療10 d。如果病人對(duì)青霉素過(guò)敏,則用甲硝唑(400 mg,每日2次)代替阿莫西林[8]。治療結(jié)束后至少進(jìn)行4周的13C-尿素呼氣實(shí)驗(yàn),復(fù)查前2周停止服用雷貝拉唑,以免造成假陰性。如果上述療法失敗,將選擇由雷貝拉唑(10 mg,每日2次)、膠態(tài)次枸櫞酸鉍(240 mg,每日2次)、呋喃唑酮(100 mg,每日2次)和四環(huán)素(500 mg,每日4次)組成的另一種方案作為救援療法,連續(xù)治療10 d。

1.3.6 隨訪 所有病人出院后在門(mén)診進(jìn)行3～5年的隨訪。出院后1個(gè)月由心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行隨訪,然后每6個(gè)月隨訪1次,直到研究結(jié)束。隨訪期間,病人出現(xiàn)MACE(包括心肌梗死、靶血管重建和全因死亡)和UGIB則被認(rèn)為是隨訪終點(diǎn)。心肌梗死是指伴有新的ST段變化的胸痛和反映心肌壞死的心臟標(biāo)志物升高,至少是正常上限的兩倍。本研究中,PCI相關(guān)的心肌梗死不包括在臨床事件中。目標(biāo)血管再通(TVR)定義為臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變或包含靶病變的任何一段心外膜冠狀動(dòng)脈的經(jīng)皮血管再通或搭橋。否則,測(cè)量結(jié)果在研究結(jié)束時(shí)獲得。完成所有病人數(shù)據(jù)收集后,分析入院時(shí)收集變量與3～5年后病人結(jié)局間的關(guān)聯(lián)。

2 結(jié) 果

2.1 HP感染組和HP未感染組病人一般資料比較 HP感染組和HP未感染組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 HP感染組和HP未感染組病人一般資料比較

(續(xù)表)

2.2 MACE和UGIB發(fā)生率比較 HP感染組MACE和UGIB發(fā)生率高于HP未感染組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。未行HP根除療法組UGIB發(fā)生率高于HP根除療法組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2、表3、圖1～圖4。

表2 HP感染組和HP未感染組MACE和UGIB發(fā)生率比較 單位:例(%)

表3 HP根除療法組和未行HP根除療法組MACE和UGIB發(fā)生率比較 單位:例(%)

圖1 HP感染組和HP未感染組隨訪期間MACE發(fā)生情況的Kaplan-Meier曲線比較

圖2 HP根治療法組和未行HP根治療法組隨訪期間MACE發(fā)生情況的Kaplan-Meier曲線

圖3 HP感染組與HP未感染組病人隨訪期間UGIB發(fā)生情況的Kaplan-Meier曲線

圖4 HP根治療法組與未行HP根治療法組病人隨訪期間UGIB發(fā)生情況的Kaplan-Meier曲線

2.3 Cox回歸模型分析MACE和UGIB的危險(xiǎn)因素 Cox回歸模型分析顯示,調(diào)整其他重要協(xié)變量后,HP感染是MACE和UGIB發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[HR=2.010,95% CI(1.109,3.645);HR=2.609,95% CI(1.419,4.795)]。亞組分析中,未行HP根除療法是MACE和UGIB發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[HR=3.437,95%CI(1.461,8.809);HR=2.607,95%CI(1.246,5.455)]。詳見(jiàn)表4、表5。

表4 Cox回歸模型分析MACE和UGIB發(fā)生的危險(xiǎn)因素

表5 Cox回歸模型分析HP感染病人MACE和UGIB發(fā)生的危險(xiǎn)因素

3 討 論

本研究評(píng)估了HP感染和常規(guī)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)ACS病人MACE發(fā)病率的影響,結(jié)果表明,HP感染與ACS病人出院后3～5年內(nèi)MACE發(fā)生率密切相關(guān),但HP感染與其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o相關(guān)性。此外,接受HP根除治療與MACE無(wú)相關(guān)性。

本研究結(jié)果與以往大多數(shù)研究一致,以往研究表明,HP感染與ACS和心臟綜合征X密切相關(guān)[4,9],但也有研究有不一致結(jié)果[10]。HP是可以引起持續(xù)感染的病原體,甚至是終身感染,并且可以持續(xù)產(chǎn)生抗體。HP感染影響動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制十分復(fù)雜。HP啟動(dòng)急性期反應(yīng),激活腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和纖維蛋白原等炎性因子,從而直接或間接地在動(dòng)脈壁上傳播炎癥[11]。HP感染可以引起血小板聚集,而血小板聚集是動(dòng)脈粥樣硬化疾病急性不穩(wěn)定的重要因素[12]。還有研究采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)在動(dòng)脈硬化斑塊中檢出HP[13]。Eskandarian等[14]研究表明,HP和免疫球蛋白A( IgA)血清陽(yáng)性與致命心血管事件顯著相關(guān),危險(xiǎn)比為2.58,這與本研究結(jié)果相似。HP可引起血小板聚集,在ACS和斑塊破壞急性期,血小板聚集能導(dǎo)致局部炎癥和加重血小板聚集,這是引起急性心肌缺血的重要原因。此外,本研究結(jié)果顯示,接受根除治療的HP陽(yáng)性病人與未接受根除治療的HP陽(yáng)性病人在MACE發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且隨訪期間,HP感染與UGIB發(fā)生率呈正相關(guān),未接受根除治療的HP感染病人UGIB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是接受根除治療者的2.607倍。

本研究中傳統(tǒng)心臟危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和CAD家族史)與MACE發(fā)生率間無(wú)相關(guān)性,這與Eskandarian等[14]研究結(jié)果一致,其研究也未證明傳統(tǒng)心臟危險(xiǎn)因素對(duì)ACS病人的MACE有預(yù)測(cè)作用。這可能是由于ACS病人確診后對(duì)這些危險(xiǎn)因素進(jìn)行了積極治療。未來(lái)需要更長(zhǎng)隨訪時(shí)間和更多樣本人群進(jìn)一步評(píng)估這些因素的預(yù)測(cè)作用。

早期研究表明,消化性潰瘍病史、心源性休克、心搏驟停、使用強(qiáng)心劑和急診PCI是CAD病人發(fā)生UGIB的危險(xiǎn)因素,然而,這些研究均未證實(shí)HP感染是ACS病人發(fā)生UGIB的危險(xiǎn)因素[2,15]。HP感染是接受阿司匹林治療者消化性潰瘍出血的重要危險(xiǎn)因素[16]。

綜上所述,本研究表明,HP感染是ACS病人植入DES后接受雙聯(lián)抗血小板治療后UGIB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HP根除治療可以降低UGIB的發(fā)生率。本研究結(jié)果與以往的研究存在差異,可能是由于所選人群、研究設(shè)計(jì)和隨訪時(shí)間不同。關(guān)于HP根除療法降低ACS病人DES后UGIB發(fā)生率的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。