動(dòng)物試驗(yàn)會(huì)取消嗎？

欣宇

2022年7月21日，美國(guó)救援人員救助四千只小獵犬，使其脫離實(shí)驗(yàn)犬身份

對(duì)動(dòng)物進(jìn)行候選藥物的測(cè)試，不再是美國(guó)人體試驗(yàn)前的必要一步—去年年底，美國(guó)總統(tǒng)拜登簽署《綜合撥款法案》，新藥上市將面臨變革：藥物人體試驗(yàn)前，不再?gòu)?qiáng)制要求進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這將有助于減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不必要的痛苦和死亡，也將推動(dòng)新藥更快上市。但也有相關(guān)從業(yè)者提出，就目前的技術(shù)而言，部分新藥的臨床前試驗(yàn)，很難找到比實(shí)驗(yàn)動(dòng)物更有效的試驗(yàn)對(duì)象，例如免疫檢查點(diǎn)抗體藥，需要試驗(yàn)體具有免疫功能，這是目前類器官或者器官芯片難以替代的；但該人士同時(shí)提出，類器官或器官芯片等用于臨床前試驗(yàn)，是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

“普通小鼠幾十元（人民幣）一只，基因工程小鼠上千美元一只的都有。一種新藥的研發(fā)測(cè)試，可能需要幾百只小鼠?！睆氖滦滤幣R床前試驗(yàn)工作的周鳴這樣告訴《看世界》。

在周鳴看來(lái)，目前技術(shù)下，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的作用還是很難被替代：“免疫檢查點(diǎn)抗體藥需要試驗(yàn)對(duì)象有免疫功能（存在免疫系統(tǒng)），類器官則主要是復(fù)雜的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)，難以評(píng)價(jià)這種利用免疫系統(tǒng)起作用的藥物的藥效。”

新藥從研發(fā)開始，需要一路“過(guò)關(guān)斬將”，一般在候選藥研發(fā)、臨床前研究后，需經(jīng)歷三期臨床試驗(yàn)，然后再審批上市，上市后還要進(jìn)行第四期臨床試驗(yàn)，也就是上市后監(jiān)測(cè)。

食蟹猴

動(dòng)物試驗(yàn)中有效的藥物，有92%在臨床試驗(yàn)中失敗。

在臨床前研究階段，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)揮著重要的作用。“新藥‘上臨床’前，至少要經(jīng)過(guò)嚙齒動(dòng)物和大動(dòng)物兩種不同模型的篩選，小鼠之后一般用靈長(zhǎng)類動(dòng)物，但因?yàn)殪`長(zhǎng)類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成本較高，有些企業(yè)也會(huì)在中間加一輪其他大動(dòng)物的試驗(yàn)，這并沒(méi)有強(qiáng)制要求?！敝茗Q說(shuō)。

其中，小鼠試驗(yàn)用于早期藥物篩選階段，用來(lái)測(cè)試藥效，而到了靈長(zhǎng)類動(dòng)物（猴子）這一步的試驗(yàn)，基本為安全評(píng)價(jià)，“因?yàn)椋ê镒樱└袢恕薄?/p>

與小鼠相比，實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格要高得多。公開資料顯示，近年來(lái)，食蟹猴價(jià)格從不到1.5萬(wàn)元人民幣，漲到了18萬(wàn)余元。最近價(jià)格有所下降，但仍在10萬(wàn)元以上。據(jù)媒體報(bào)道，約有70%到80%的生物藥臨床前試驗(yàn)，會(huì)用到實(shí)驗(yàn)猴，如果做毒理實(shí)驗(yàn)加上藥物代謝試驗(yàn)，需要60只左右的實(shí)驗(yàn)猴。

“猴子更像人”，這也是當(dāng)美國(guó)新藥上市改革法案發(fā)布后，許多人提有異議的根據(jù)—非動(dòng)物試驗(yàn)方法，無(wú)法識(shí)別到藥物可能給人類帶來(lái)的所有風(fēng)險(xiǎn)。候選藥物雖然可以在類器官或器官芯片上，測(cè)試對(duì)器官細(xì)胞的影響，但難以看到是否會(huì)對(duì)其他器官或者身體系統(tǒng)產(chǎn)生損壞。

周鳴告訴《看世界》，模型的應(yīng)用存在局限性，雖然現(xiàn)在類器官不能完全替代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，但類器官或器官芯片等用于臨床前試驗(yàn)，是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

另外一種聲音同時(shí)認(rèn)為，即使是“像”，人和其他動(dòng)物也有很大不同。20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)?！睉K劇，就是最為典型的例子：具有鎮(zhèn)痛作用的沙利度胺，被用來(lái)緩解孕婦孕吐，因宣稱無(wú)副作用，這種被稱作“反應(yīng)?！钡乃幤?，連廣告語(yǔ)都稱是“孕婦的理想選擇”，并一度在歐洲、拉丁美洲、澳大利亞等地區(qū)風(fēng)靡。

孕婦服用“反應(yīng)停”后的代價(jià)卻是慘痛的。世界范圍內(nèi)，1萬(wàn)余名畸形嬰兒出生，他們沒(méi)有手臂和腿，或是手腳與身體相連，形似海豹，被稱為“海豹畸形兒”；此外，還有相當(dāng)數(shù)量的嬰兒胎死腹中。

然而，“反應(yīng)?！鄙鲜星?，在老鼠、兔子和狗身上的動(dòng)物試驗(yàn)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用。有研究人員認(rèn)為，這些動(dòng)物服藥時(shí)間并非“反應(yīng)?！弊饔玫拿舾袝r(shí)間；此外，也有不同種屬動(dòng)物對(duì)“反應(yīng)停”致畸作用反應(yīng)不同的緣故—美國(guó)食品藥物管理局（FDA）更有數(shù)據(jù)顯示，動(dòng)物試驗(yàn)中有效的藥物，有92%在臨床試驗(yàn)中失敗。

世界范圍內(nèi)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用以科學(xué)試驗(yàn)，必須符合3R原則，即替代（replacement）、減少（reduction）與精致化（refinement）。而FDA取消新藥強(qiáng)制動(dòng)物試驗(yàn)的法案，讓替代方法逐步進(jìn)入新藥開發(fā)領(lǐng)域。有相關(guān)人士認(rèn)為該法案對(duì)人類、動(dòng)物和工業(yè)來(lái)說(shuō)是共贏。

美國(guó)醫(yī)藥法制化發(fā)展集中于近100年間。首個(gè)醫(yī)藥法規(guī)《純凈食品和藥品法案》于1906年6月30日在西奧多·羅斯?？偨y(tǒng)簽署后生效：這一法案主要禁止商品貼假商標(biāo)，禁止在美國(guó)國(guó)內(nèi)制造和運(yùn)輸摻假食品和藥品，然而對(duì)于新藥上市前的試驗(yàn)未有提及。

美國(guó)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的規(guī)定可以追溯到85年前。1938年，《食品、藥品和化妝品法》由富蘭克林·羅斯?？偨y(tǒng)簽字生效。該法案規(guī)定，新藥上市前必須進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，向FDA提供安全性證明，并且經(jīng)過(guò)審查后方可合法上市。

受“反應(yīng)?！睉K劇影響，美國(guó)加強(qiáng)新藥上市監(jiān)管的討論愈加激烈。1962年，《科沃夫-哈里斯修正案》迅速通過(guò)。此前，以國(guó)會(huì)議員科沃夫?yàn)榇淼母母锱杀闾岢?，新藥上市前，在審查安全性的同時(shí)，還要確保藥品的有效性?！犊莆址?哈里斯修正案》則明確要求，在新藥上市前，藥企必須提供經(jīng)臨床試驗(yàn)的藥物安全性和有效性證明。

如今，F(xiàn)DA該改革法案，將原文中“臨床前試驗(yàn)（包括動(dòng)物試驗(yàn)）”的表述替代為非臨床試驗(yàn)，也就是說(shuō)，對(duì)于新藥而言，動(dòng)物試驗(yàn)不再是強(qiáng)制要求。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的替代方案具體是什么？其中，類器官和類器官芯片呼聲最高。

類器官，顧名思義，是使用成體干細(xì)胞或者多能干細(xì)胞培養(yǎng)的組織類似物，可以很大程度保持來(lái)源器官組織的特性和空間結(jié)構(gòu)，在解剖學(xué)和生理功能上，更接近體內(nèi)的器官。

這些替代方案短期內(nèi)不足以完全替代動(dòng)物試驗(yàn)。

有了特定器官細(xì)胞制造的類器官，可以針對(duì)性地測(cè)試特定藥物。但有發(fā)育生物學(xué)家表示，盡管類器官相較于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物更易控制，得以解決種屬差異問(wèn)題，但需要知道，器官組成的生態(tài)系統(tǒng)，總體功能超過(guò)部分器官的綜合，因此，類器官的網(wǎng)絡(luò)化、整體構(gòu)成表征人體系統(tǒng)的綜合運(yùn)作，是未來(lái)進(jìn)一步的發(fā)展方向。

器官芯片則是通過(guò)干細(xì)胞、生物材料、納米加工等技術(shù)加工融合，將器官的重要組織構(gòu)建成循環(huán)系統(tǒng)，模擬體內(nèi)器官的功能，這是一種微流體模型：芯片上有空心通道，通道中有器官活細(xì)胞和組織，液體流過(guò)通道，來(lái)模擬血液流過(guò)血管，液體在組織中，流動(dòng)模擬器官的運(yùn)作狀態(tài)。

肝臟負(fù)責(zé)分解藥物，是故，藥物的損傷通常出現(xiàn)在肝臟。以肝臟芯片為例，其可以準(zhǔn)確模擬肝臟器官微環(huán)境、肝臟疾病發(fā)病機(jī)理等，當(dāng)試驗(yàn)藥物損害芯片中的細(xì)胞時(shí)，芯片便會(huì)發(fā)出警告。但需要注意的是，人體結(jié)構(gòu)復(fù)雜又精密，部分生理結(jié)構(gòu)在器官芯片中未有涉及；同時(shí)，其內(nèi)部環(huán)境的構(gòu)建也有一定的技術(shù)限制。

太平洋證券行業(yè)研究報(bào)告認(rèn)為，以計(jì)算機(jī)模型的方式替代真實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前仍缺乏強(qiáng)信服力的支撐。而在類器官相關(guān)領(lǐng)域，同細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一樣，器官芯片依舊缺乏在系統(tǒng)層面（即在器官之上的層級(jí)）的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，這些替代方案短期內(nèi)不足以完全替代動(dòng)物試驗(yàn)。

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物而言，F(xiàn)DA改革法案的生效，并非帶來(lái)“忽如一夜春風(fēng)來(lái)”的變化，但它切實(shí)為臨床前試驗(yàn)帶來(lái)更多的契機(jī)，為縮短新藥上市時(shí)間、降低成本創(chuàng)造更多可能，這些與科學(xué)技術(shù)發(fā)展密不可分。未來(lái)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物會(huì)被替代嗎？或許正如上述人士所說(shuō)的，類器官或器官芯片，將是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

（文中周鳴為化名）

責(zé)任編輯吳陽(yáng)煜 wyy@nfcmag.com