羅氟司特聯(lián)合布地奈德治療支氣管哮喘急性加重期的效果

李碧蘭

支氣管哮喘(BA)患者在接觸變應(yīng)原、刺激物后可出現(xiàn)急性加重,且伴有呼氣流量降低[1]。近年來,BA患病率在全球范圍內(nèi)呈逐年升高趨勢(shì),目前全球至少有3億患病人數(shù)。據(jù)調(diào)查,我國(guó)接近有3 000萬BA患者,現(xiàn)已成為全球僅次于癌癥的第二大致死疾病[2-3]。針對(duì)BA患者臨床多在吸氧等對(duì)癥治療基礎(chǔ)上予以布地奈德混懸液吸入治療,其可促進(jìn)患者癥狀快速緩解。有研究表明,氣道平滑肌細(xì)胞釋放生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白促進(jìn)氣道重構(gòu)也是BA急性發(fā)作期患者的病理特征之一[4],而常規(guī)藥物針對(duì)上述病理過程無抑制作用,療效并不理想。羅氟司特為磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑,其藥理作用是抑制炎性遞質(zhì)釋放、免疫細(xì)胞激活,該藥已用于治療中重度慢性阻塞性肺疾病患者[5]。將羅氟司特用于輔助治療BA急性加重期患者或能提高療效并減輕炎癥?；诖?現(xiàn)觀察羅氟司特聯(lián)合布地奈德治療BA急性加重期的效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年5月—2021年10月莆田市第一醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)莆田市機(jī)關(guān)門診部接受治療的68例BA急性加重期患者作為研究對(duì)象,按便利抽樣法分為A組和B組,各34例。A組中男19例,女15例;年齡22～47(30.87±3.40)歲;BA病程1～10(5.31±1.04)年;嚴(yán)重程度:中度20例,重度14例。B組中男16例,女18例;年齡22～52(31.90±3.51)歲;BA病程2～10(5.64±1.11)年;嚴(yán)重程度:中度18例,重度16例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[6]中的BA診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)急性加重期;(3)對(duì)本研究所用藥物無過敏反應(yīng);(4)近2周內(nèi)未應(yīng)用激素類藥物;(5)對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;(2)合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙;(3)合并免疫系統(tǒng)疾病;(4)因其他原因?qū)е卵装Y。

1.3 治療方法 患者均給予鎮(zhèn)靜、吸氧、吸痰、平喘、抗感染、糾正電解質(zhì)及酸堿失衡等常規(guī)治療,并給予營(yíng)養(yǎng)支持。在此基礎(chǔ)上,A組予以布地奈德混懸液(澳大利亞AstraZeneca生產(chǎn))2 ml+0.9%氯化鈉溶液10 ml進(jìn)行超聲霧化吸入,2次/d。B組在A組基礎(chǔ)上予以羅氟司特片(奈科明制藥有限公司生產(chǎn))500 μg/次,口服,1次/d。2組均治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)癥狀體征緩解時(shí)間:記錄2組患者咳嗽、呼吸困難、肺部哮鳴音緩解時(shí)間。(2)炎癥評(píng)估指標(biāo):于治療前、治療7 d后采集患者的靜脈血,離心后取血清樣本。應(yīng)用全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)患者干擾素-γ(INF-γ)、白介素-17(IL-17)、白介素-35(IL-35)水平,試劑盒由中元匯吉生物科技公司提供。應(yīng)用HM-96A型酶標(biāo)分析儀采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)高遷移率族蛋白1(HMGB1),試劑盒由上海酶聯(lián)生物提供。(3)T淋巴細(xì)胞亞群:于治療前、治療7 d后采集患者的靜脈血,采用全血樣本進(jìn)行檢測(cè),應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+、CD8+,計(jì)算CD4+/CD8+。(4)肺功能指標(biāo):于治療前、治療7 d后采用肺功能測(cè)定儀檢測(cè)患者的呼氣流量峰值(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)。(5)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 癥狀體征緩解時(shí)間比較 B組咳嗽、呼吸困難、肺部哮鳴音緩解時(shí)間短于A組(P<0.01),見表1。

表1 A組與B組癥狀體征緩解時(shí)間比較

2.2 炎癥評(píng)估指標(biāo)比較 治療前,2組血清INF-γ、IL-17、IL-35、HMGB1水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后,2組血清INF-γ、IL-35水平高于治療前,血清IL-17、HMGB1水平低于治療前,B組升高/降低幅度大于A組(P<0.01),見表2。

表2 A組與B組治療前后炎癥評(píng)估指標(biāo)比較

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群、肺功能指標(biāo)比較 治療前,2組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后,2組CD4+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1高于治療前,CD8+低于治療前,且B組升高/降低幅度大于A組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 A組與B組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1比較

2.4 不良反應(yīng)比較 A組治療期間出現(xiàn)面色潮紅、頭暈、腹瀉、食欲下降各1例,總發(fā)生率為11.76%(4/34);B組治療期間出現(xiàn)面色潮紅、食欲下降各2例,頭暈、皮膚過敏各1例,總發(fā)生率為17.65%(6/34)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.469,P=0.493)。

3 討 論

BA是一種基因和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的復(fù)雜疾病,急性加重期患者的癥狀較重,伴有呼吸困難癥狀,因此及時(shí)有效的救治十分關(guān)鍵。吸入型糖皮質(zhì)激素類藥物是臨床治療BA的常用藥物,其可發(fā)揮抑制炎癥和氣道重構(gòu)反應(yīng)的作用,但有研究表明,單獨(dú)應(yīng)用布地奈德對(duì)緩解BA急性加重期患者癥狀的效果不佳,猜測(cè)可能是因?yàn)闄C(jī)體仍存在未控制的炎癥影響了肺功能恢復(fù)和癥狀體征的緩解[7]。羅氟司特具有廣泛的抗炎活性,已在動(dòng)物氣道炎癥模型中顯示具有治療效果[8],但對(duì)哮喘的治療尚未達(dá)成共識(shí)。

IL-17是由Th17細(xì)胞產(chǎn)生的前炎性因子,具有聚集中性粒細(xì)胞、誘導(dǎo)白介素、前列腺素E2及細(xì)胞間黏附因子的作用,其水平升高可促進(jìn)哮喘的發(fā)生與急性加重。IL-35是由Treg細(xì)胞分泌,具有較強(qiáng)的抑制炎癥作用,可與IL-17共同調(diào)節(jié)Th17/Tre的分泌,維持免疫平衡[9]。氣道上皮細(xì)胞不僅參與上皮物理屏障的形成,還通過分泌多種活性物質(zhì)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,當(dāng)BA發(fā)病時(shí),氣道上皮及固有免疫細(xì)胞可釋放HMGB1等損傷相關(guān)分子,從而啟動(dòng)氣道固有免疫和獲得性免疫,促進(jìn)白介素-6、白介素-8等多種炎性因子釋放,炎性遞質(zhì)相互作用于氣道上皮,加重呼吸道局部炎癥[10];HMGB1也可從激活的單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中釋放出來,與Toll樣受體、晚期糖基化終產(chǎn)物受體等膜受體結(jié)合,誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α、白介素-1等釋放,刺激機(jī)體固有免疫產(chǎn)生防御反應(yīng),并激活人內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致黏附因子表達(dá)上調(diào),因此HMGB1又稱促炎因子[11]。INF-γ可誘導(dǎo)和促進(jìn)Th1細(xì)胞分化,具有免疫調(diào)節(jié)作用,能增加抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHC-Ⅱ類抗原,增強(qiáng)Tc細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的能力,從而抑制Th2細(xì)胞反應(yīng),介導(dǎo)細(xì)胞免疫,抑制氣道炎性反應(yīng)[12]。本研究結(jié)果顯示:治療7 d后,B組咳嗽、呼吸困難、肺部哮鳴音緩解時(shí)間短于A組,血清INF-γ、IL-35水平高于A組,血清IL-17、HMGB1水平低于A組,表明羅氟司特輔助治療BA急性加重期有助于控制機(jī)體炎癥,從而促進(jìn)臨床癥狀體征快速緩解。環(huán)磷酸腺苷(cAMP)是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使,而磷酸二酯酶具有水解細(xì)胞cAMP的功能。羅氟司特可選擇性抑制PDE-4,從而抑制cAMP分解,阻斷炎癥信號(hào)傳遞,減少IL-17等炎性遞質(zhì)的釋放,繼而減輕促炎因子引起的肺及呼吸道損傷。羅氟司特可抑制氣道上皮嗜酸粒細(xì)胞和固有層中炎性細(xì)胞浸潤(rùn),并抑制上皮下膠原化和上皮增生,將其與布地奈德聯(lián)合,可共同發(fā)揮促進(jìn)炎癥消退,改善癥狀與體征的作用[13]。

PEF可反映呼吸肌力量和氣道有無阻塞。本研究結(jié)果顯示:治療7 d后B組CD4+、CD4+/CD8+及PEF、FEV1高于A組,CD8+低于A組,表明羅氟司特輔助布地奈德治療有助于BA急性加重期患者機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié),促進(jìn)肺功能恢復(fù),與雷建波等[14]、徐琳琳等[15]研究結(jié)果一致。經(jīng)分析,羅氟司特的活性產(chǎn)物N-氧化物可抑制中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞聚集,并減少單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞合成分泌TNF-α,進(jìn)而減輕局部炎癥,并促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖與活化,可增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能,促進(jìn)病原體清除,并可抑制氣道平滑肌細(xì)胞分泌表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β,減少氣道黏液分泌和抑制氣道重構(gòu),并促進(jìn)纖毛擺動(dòng),進(jìn)而促進(jìn)分泌物排出,改善肺功能。此外,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異,可見增加羅氟司特輔助治療并不會(huì)明顯增加患者的不良反應(yīng),這一研究結(jié)果與雷建波等[14]研究結(jié)果相符,均證實(shí)了羅氟司特用藥的安全性。

綜上所述,在布地奈德基礎(chǔ)上增加羅氟司特治療BA急性加重期患者可快速緩解臨床癥狀及體征,更有效地調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,減輕炎性反應(yīng),改善肺功能,且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。本研究也存在一定局限性,如納入樣本量較少,且未統(tǒng)計(jì)比較2組整體療效,今后還需進(jìn)行多中心、大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合用藥對(duì)療效的影響。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。