依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動(dòng)脈粥樣硬化型進(jìn)展性缺血性卒中的臨床療效

劉沫,劉海濤,龔琦

近年來(lái),缺血性卒中(IS)發(fā)病率較高,是導(dǎo)致我國(guó)成年人殘疾及死亡的主要原因。進(jìn)展性缺血性卒中(PIS)指患者病情呈階梯型加重或者抬高式進(jìn)展,常發(fā)生于IS發(fā)病后6 h～7 d內(nèi)[1]。動(dòng)脈粥樣硬化為一種復(fù)雜的慢性病理生理學(xué)過(guò)程,主要表現(xiàn)為脂質(zhì)代謝障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎性細(xì)胞浸潤(rùn),導(dǎo)致炎性反應(yīng),引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、最終形成血栓[2]。大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS在我國(guó)較常見,其24 h內(nèi)神經(jīng)功能進(jìn)展情況與患者預(yù)后相關(guān),因此,及時(shí)加強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)及再灌注為臨床治療此病的關(guān)鍵措施。替羅非班屬于血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,可抑制血小板聚集形成血栓,但單純應(yīng)用此藥治療的效果不明顯[3]。依達(dá)拉奉右莰醇為一種復(fù)方制劑,主要用于治療缺血性腦血管病患者,不僅可清除多種自由基,減輕腦組織損傷,還可抑制炎性因子表達(dá)[4]?，F(xiàn)觀察依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS的臨床療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年6月湖南省人民醫(yī)院收治的大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS患者80例,以抽簽法分為對(duì)照組與觀察組,每組40例。對(duì)照組:男22例,女18例;年齡50～78(64.00±5.45)歲;病程8 h～7 d,平均(3.55±1.02)d;梗死部位:基底核區(qū)20例,放射冠區(qū)11例,腦干8例,丘腦1例。觀察組:男24例,女16例;年齡51～77(64.00±5.42)歲;病程7 h～7 d,平均(3.55±1.00)d;梗死部位:基底核區(qū)21例,放射冠區(qū)11例,腦干7例,丘腦1例。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):參考《中國(guó)缺血性卒中亞型分型標(biāo)準(zhǔn)》[5]確診為大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS;病程6 h～7d;發(fā)病48 h內(nèi)入院并接受治療;患者及其家屬對(duì)本研究知曉且簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn):腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、心源性卒中;合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病;近2周有急性感染性疾病;合并肝、腎功能障礙;合并惡性腫瘤;雙側(cè)顱內(nèi)、外血管疾病導(dǎo)致的梗死;電解質(zhì)紊亂;易過(guò)敏體質(zhì);臨床資料不完整;治療依從性較差。

1.3 治療方法 2組患者入院后均接受抗血小板聚集、降脂、穩(wěn)定斑塊、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組予以鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn))靜脈滴注,首次劑量0.4 μg-1·kg-1·min-1,持續(xù)30 min后,以0.1 μg-1·kg-1·min-1的滴注速度治療72 h,持續(xù)治療3 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上取依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn))15 ml加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注,2次/d,持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分:NIHSS評(píng)分范圍0～42分,評(píng)分與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)[6-7]。(2)簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分:分值0～30分,<27分表明有認(rèn)知功能障礙。(3)Barthel指數(shù)量表(BI)評(píng)分:包括穿衣、進(jìn)食、轉(zhuǎn)移、大小便等10項(xiàng),分值0～100分,評(píng)分與日常生活能力呈正相關(guān)[8]。(4)腦損傷生化標(biāo)志物:于治療前后,抽取患者空腹靜脈血3 ml,取血清,以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)中樞神經(jīng)特異性蛋白β(S100β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平。(5)血清因子:抽取患者空腹靜脈血3 ml,取血清,以ELISA檢測(cè)白介素(IL)-17、IL-1β、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP);應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)。(6)不良反應(yīng):治療期間觀察患者惡心、皮疹、頭痛、眩暈發(fā)生情況。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈:治療后患者NIHSS評(píng)分較治療前降低90%以上;顯效:治療后患者NIHSS評(píng)分較治療前降低46%～90%;有效:治療后患者NIHSS評(píng)分較治療前降低18%～45%;無(wú)效:患者NIHSS評(píng)分較治療前降低18%以下[6]?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 對(duì)照組治愈8例(20.00%),顯效13例(32.50%),有效10例(25.00%),無(wú)效9例(22.50%),總有效率為77.50%。觀察組治愈13例(32.50%),顯效17例(42.50%),有效9例(22.50%),無(wú)效1例(2.50%),總有效率為97.50%。觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(χ2=7.314,P=0.007)。

2.2 NIHSS、MMSE、BI評(píng)分比較 治療前,2組NIHSS、MMSE、BI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組NIHSS評(píng)分降低,MMSE、BI評(píng)分升高,且觀察組降低/升高幅度大于對(duì)照組(P<0.01),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療前后NIHSS、MMSE、BI評(píng)分比較分)

2.3 腦損傷生化標(biāo)志物比較 治療前,2組S100β、NSE、MMP-9、IGF-1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組S100β、NSE、MMP-9水平降低,IGF-1水平升高,且觀察組降低/升高幅度大于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后腦損傷生化標(biāo)志物比較

2.4 血清因子水平比較 治療前,2組IL-17、IL-1β、hs-CRP、NLR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組IL-17、IL-1β、hs-CRP、NLR降低,且觀察組降低幅度大于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后血清因子水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.00%,與對(duì)照組的12.50%比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.105,P=0.745),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

PIS主要是急性IS發(fā)生后,其神經(jīng)功能缺損癥狀呈持續(xù)性加重,可持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周,對(duì)患者預(yù)后造成不利的影響[9-10]。其中大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS為IS常見類型之一,主要是多因素、多機(jī)制共同作用的結(jié)果,病理生理過(guò)程主要有能量耗竭、免疫系統(tǒng)激活炎性因子、自由基生成增多等,其不同的機(jī)制會(huì)在不同時(shí)間產(chǎn)生相互作用,從而形成惡性循環(huán),導(dǎo)致病情呈進(jìn)行性發(fā)展[11]。該病若未得到及時(shí)有效治療,嚴(yán)重威脅患者的生命健康。

替羅非班主要被用于血管內(nèi)治療、卒中進(jìn)展、血栓形成的預(yù)防等,可抑制血小板聚集,在一定程度上改善神經(jīng)功能,降低患者致殘率及病死率,但單純應(yīng)用此藥治療效果不明顯,需進(jìn)一步改善。馬冬嬌等[12]研究指出,依達(dá)拉奉右莰醇可通過(guò)多功能細(xì)胞保護(hù)途徑,減輕缺血性腦損傷。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,觀察組治療后治療總有效率及MMSE、BI評(píng)分更高,NIHSS評(píng)分更低,主要是因?yàn)榇髣?dòng)脈粥樣硬化型PIS再灌注損傷加重的主要原因?yàn)檫^(guò)量氧自由基的生成,而依達(dá)拉奉右莰醇主要由依達(dá)拉奉、右莰醇兩種活性成分組成,其中依達(dá)拉奉為抗氧化劑、自由基清除劑,可通過(guò)清除多種自由基而減輕腦水腫及腦組織損傷,右莰醇則可抑制腦缺血再灌注導(dǎo)致的炎性因子表達(dá),從而減少細(xì)胞凋亡,改善神經(jīng)功能[13-14]。

S100β、NSE、MMP-9、IGF-1為評(píng)估患者早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、血—腦脊液屏障損傷的有效標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,觀察組治療后S100β、NSE、MMP-9水平更低,IGF-1水平更高,主要是因?yàn)樘媪_非班聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇治療大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS可有效抑制血小板聚集,降低血管阻力,從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成,增加腦血流量,改善腦組織、細(xì)胞代謝。

炎癥機(jī)制在大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用重大,多種因素可通過(guò)激活腦內(nèi)固有的免疫系統(tǒng)而釋放大量的炎性因子,加重神經(jīng)元凋亡與腦缺血損傷程度[14]。IL-17、IL-1β為IS發(fā)生后的炎性遞質(zhì),再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)大量炎性遞質(zhì)呈高表達(dá),hs-CRP可通過(guò)炎性反應(yīng)加重血管通透性,進(jìn)而加重動(dòng)脈粥樣硬化,促使病情進(jìn)展[6]。NLR可全面反映機(jī)體炎癥情況,評(píng)估疾病進(jìn)展及預(yù)后。本研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組比較,觀察組治療后IL-17、IL-1β、hs-CRP、NLR更低,提示依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。分析原因?yàn)?依達(dá)拉奉主要通過(guò)抗氧化機(jī)制維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,減輕腦組織炎性遞質(zhì),右莰醇可對(duì)炎性遞質(zhì)介導(dǎo)的缺血后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行阻斷,還可降低腦血管的通透性,減輕腦缺血、再灌注損傷,從而降低機(jī)體內(nèi)炎性遞質(zhì)水平。本研究結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率間無(wú)差異,提示替羅非班聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇并不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng),安全性較高。

綜上所述,依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合替羅非班治療大動(dòng)脈粥樣硬化型PIS的療效確切,有助于改善患者的神經(jīng)功能與認(rèn)知功能,提高日常生活能力,還可減輕腦損傷及機(jī)體炎性反應(yīng),且不會(huì)明顯增加藥物不良反應(yīng),臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。