二甲雙胍對(duì)絕經(jīng)后糖尿病患者血脂及骨密度的影響

余偉彪,王國(guó)豐,占日新,李錦錦,泮利鋒,張博,孫蘭娟

糖尿病是一種慢性疾病,可引起多種并發(fā)癥。糖尿病患者是發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折等骨骼和關(guān)節(jié)疾病的高危人群。研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者較同性別、年齡的正常人群的骨質(zhì)疏松發(fā)病率明顯升高。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是糖尿病慢性并發(fā)癥之一,臨床主要表現(xiàn)為骨密度降低等全身性代謝性骨病[1]。絕經(jīng)后女性年齡越大、絕經(jīng)年限越長(zhǎng),其發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率就越大,因此絕經(jīng)后糖尿病患者更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病常用且有效的一線藥物。有研究發(fā)現(xiàn),服用大劑量二甲雙胍對(duì)改善2型糖尿病患者骨密度和骨代謝的效果更明顯[2]?；诖?現(xiàn)觀察二甲雙胍對(duì)絕經(jīng)后糖尿病患者血脂、骨密度的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年3月杭州市第九人民醫(yī)院收治的絕經(jīng)后糖尿病患者100例。采用隨機(jī)單盲法分為對(duì)照組和觀察組,各50例。對(duì)照組患者年齡61～79(67.1±7.8)歲;病程(3.7±1.5)年。觀察組患者年齡60～79(67.8±8.1)歲;病程(3.5±1.3)年。2組年齡、病程比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)絕經(jīng)女性;(2)經(jīng)臨床檢查確診為糖尿病;(3)治療依從性較佳;(4)患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重胃腸道活動(dòng)性出血、肝腎功能損傷者;(2)長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝藥物者;(3)重度心肺功能不全、急性心肌梗死者;(4)嚴(yán)重暴力所致骨折、殘疾、喪失勞動(dòng)能力者;(5)伴隨感染性疾病、惡性腫瘤或風(fēng)濕性、免疫性疾病者;(6)有影響骨代謝的慢性疾病者;(7)既往使用相關(guān)藥物治療者;(8)處于糖尿病急性并發(fā)期。

1.3 治療方法 對(duì)照組予以格列美脲分散片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn))2 mg/次,口服,1次/d。觀察組予以二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 g/次,口服,2次/d。2組均服用24周后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血糖、血脂指標(biāo):于治療前及治療24周后抽取患者靜脈血,檢測(cè)患者空腹血糖(FPG)水平;采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。(2)骨密度:使用美國(guó)HOLOGIC公司引進(jìn)的雙能量X線骨密度測(cè)量?jī)x檢測(cè)患者股骨頸、左髖及腰椎骨密度。

2 結(jié) 果

2.1 FPG、TG、LDL-C、HDL-C水平比較 治療前2組FPG、TG、LDL-C、HDL-C水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比,治療24周后觀察組FPG、TG、LDL-C水平及對(duì)照組FPG水平明顯降低(P<0.05或P<0.01),且觀察組TG、LDL-C水平低于對(duì)照組(P<0.01),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組治療前后FPG、TG、LDL-C、HDL-C水平比較

2.2 左髖、股骨頸及腰椎骨密度比較 治療前,2組股骨頸、左髖及L1、L2、L3、L4、L1～4骨密度比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比,治療24周后觀察組股骨頸、左髖及L1、L2、L3、L4、L1～4骨密度升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后股骨頸、左髖及腰椎骨密度比較

3 討 論

糖尿病患者常伴有骨密度下降,且常因胰島素減少或胰島素抵抗而出現(xiàn)脂代謝紊亂[3],而骨質(zhì)疏松癥患者也常伴血脂代謝異常[4],因此推測(cè)糖尿病并骨質(zhì)疏松與脂代謝紊亂密切相關(guān)。隨著年齡的增加,骨量丟失增加,尤其是絕經(jīng)后女性雌激素水平快速下降導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加速,從而加速了骨量流失。因此,絕經(jīng)后糖尿病患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松。程力等[5]研究表明,絕經(jīng)后2型糖尿病患者常缺乏25(OH)D3。絕經(jīng)后2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的骨硬化蛋白水平明顯升高,與股骨頸骨密度呈負(fù)相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。糖尿病患者FPG升高、胰島素分泌減少可加速骨代謝,導(dǎo)致骨量流失,所以絕經(jīng)后糖尿病患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松。因此,治療和預(yù)防絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松具有重要意義。

二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥,具有多種作用機(jī)制,包括延緩胃腸道對(duì)葡萄糖的攝取,通過提高胰島素的敏感性增加外周葡萄糖的利用率,抑制肝、腎過度的糖原異生。二甲雙胍常用于治療單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病,特別是肥胖型2型糖尿病患者。與胰島素合用,可減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。與磺酰脲類降血糖藥合用,可發(fā)揮協(xié)同作用。在骨組織中,二甲雙胍可通過調(diào)節(jié)AMPK和ERK信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增生、分化和礦化[6]。在成骨細(xì)胞分化過程中,二甲雙胍可促進(jìn)成骨細(xì)胞在高糖環(huán)境中Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1基因的表達(dá),誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化[7]。有研究發(fā)現(xiàn),250 mg·kg-1·d-1劑量的二甲雙胍可以加速大鼠顱骨缺損模型骨折部位的骨愈合和成熟組織的形成,通過激活關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子AMPK發(fā)揮作用,可見二甲雙胍可促進(jìn)大鼠脂肪組織分化為成骨細(xì)胞[8]。骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松和骨鹽代謝紊亂是老年人和糖尿病患者的常見病癥。二甲雙胍可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)骨形成。然而,二甲雙胍影響骨代謝的潛在機(jī)制仍不清楚。有研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以通過調(diào)節(jié)AMPK-mTORC2和AKT-mTORC1信號(hào)軸促進(jìn)小鼠成骨前細(xì)胞的增殖[9]。2型糖尿病患者由于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞出現(xiàn)分化改變,骨密度降低,骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,這導(dǎo)致分化平衡從骨形成(成骨)轉(zhuǎn)向脂肪細(xì)胞發(fā)育(脂肪形成),常用的抗糖尿病藥物二甲雙胍可激活成骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2,可抑制脂肪生成,改善骨骼健康。有研究發(fā)現(xiàn),在多能骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中觀察到二甲雙胍的抗成脂作用,其中二甲雙胍可相互控制Runx2和成脂轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的活性,從而抑制成脂,這些效應(yīng)可能與AMPK激活無關(guān),而是通過抑制mTOR/p70S6K信號(hào)通路[10]。在糖尿病預(yù)防計(jì)劃結(jié)果研究(DPPOS)第12年,1 367名參與者進(jìn)行了雙能X射線吸收掃描,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,二甲雙胍組股骨頸骨密度較高[11]。另有研究表明,在動(dòng)物模型中,二甲雙胍可以改善骨密度,降低2型糖尿病對(duì)體質(zhì)量的影響[12]。Molinuevo等[13]發(fā)現(xiàn),在體內(nèi)和體外給藥二甲雙胍均可增加骨髓祖細(xì)胞的堿性磷酸酶活性、I型膠原合成、骨鈣素表達(dá)和細(xì)胞外鈣沉積,還可明顯激活未分化骨髓祖細(xì)胞中的AMPK;在體內(nèi),二甲雙胍可增強(qiáng)成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2/Cbfa1的表達(dá)和AMPK的激活,且具有時(shí)間依賴性;此外,二甲雙胍治療可刺激糖尿病大鼠的骨病變?cè)偕?。體外實(shí)驗(yàn)中,二甲雙胍可部分抑制羅格列酮對(duì)骨髓祖細(xì)胞的成脂作用,表明了二甲雙胍在體內(nèi)和體外均具有成骨作用,可能是通過Runx2/Cbfa1和AMPK激活介導(dǎo)的。Gao等[14]研究發(fā)現(xiàn),雙側(cè)卵巢切除術(shù)引起骨密度和骨質(zhì)量降低的大鼠在二甲雙胍(50 mg·kg-1·d-1和100 mg·kg-1·d-1)治療后得到明顯改善,這種作用可能通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞標(biāo)志物核心結(jié)合因子a1和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5的調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞發(fā)育,表明二甲雙胍對(duì)雙側(cè)卵巢切除術(shù)后大鼠的骨質(zhì)流失具有直接的抑制作用。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療24周后股骨頸、左髖及及L1、L2、L3、L4、L1～4骨密度均高于對(duì)照組,TG、LDL-C水平低于對(duì)照組,表明二甲雙胍不僅可以調(diào)控絕經(jīng)后糖尿病患者的血脂,還可以提高骨密度,進(jìn)而降低骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),是絕經(jīng)后糖尿病患者藥物治療的較理想選擇。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。