含黃連中藥復方治療2型糖尿病的網狀Meta分析

李磊,鄭曙琴

近30年來,我國糖尿病患病率顯著增加,據2015—2017年的流行病學調查顯示,18歲及以上人群的患病率為11.2%,糖尿病患者中2型糖尿病(T2DM)占90%以上[1]。糖尿病是一種以血糖升高為特點的代謝性疾病,可出現多種并發(fā)癥,其治療藥物以雙胍類、磺脲類及胰島素注射劑等降糖藥物為主,但療效有限且長期藥物治療的患者會出現耐藥性,單一西藥治療期間患者血糖波動明顯[2]。中醫(yī)學將糖尿病歸為“消渴”“消癉”“脾癉”等范疇,病機總屬陰虛內熱,燥熱偏盛;中醫(yī)通過辨證論治,個體、整體化治療,以達到陰陽平衡、氣血調和、氣機調暢、臟腑協調,不僅可改善臨床癥狀也可降低血糖水平[3]。黃連首載于《神農本草經》言其“味苦寒,主熱氣,目痛,眥傷,泣出,明目,腸辟,腹痛,下利,婦人陰中腫痛[4]。”現代藥理研究發(fā)現,黃連的主要有效成分黃連素具有調節(jié)血糖的作用,為歷代醫(yī)家用于調治T2DM[5]。鑒于國內外有不少有關含黃連中藥復方治療T2DM的文獻研究,并未對其進行系統(tǒng)性比較,因此本文將首次采用網狀Meta分析方法比較含黃連的不同中藥復方治療T2DM的療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻信息檢索 計算機檢索CNKI中國知網數據庫系統(tǒng)、萬方數據庫、VIP維普數據庫系統(tǒng)、PubMed 、Web of Science、The Cochrane Library、Embace及SinMed等數據庫,同時輔助人工檢索。時間：建庫至2021年11月。中文檢索詞：2型糖尿病,非胰島素依賴型糖尿病,糖尿病2型,T2DM,TⅡDM,消癉,脾癉,消渴,黃連,中藥,中藥復方,中藥組方。英文檢索詞：Type 2 diabetes mellitus,non-insulin-dependent diabetes mellitus,type 2 diabetes mellitus,T2DM,TⅡ DM,HATE of the senses of the spleen,illusion of thirst,Coptis,TCM,TCM compound,TCM prescription。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型：含黃連中藥復方治療T2DM的隨機對照試驗(RCT)。

1.2.2 研究對象：(1)西醫(yī)明確診斷為T2DM的患者(依據美國糖尿病協會或WHO糖尿病診斷標準);(2)種族、國籍、性別、年齡不限。

1.2.3 干預措施：(1)將口服含黃連的傳統(tǒng)湯藥、顆粒劑或聯合常規(guī)西藥作為觀察組的干預措施;(2)將口服常規(guī)降糖西藥、注射胰島素等作為對照組的干預措施。

1.2.4 質量評價標準：對所有納入的RCT文獻嚴格遵照Cochrane手冊(5.4版)的評價標準逐個條目進行低風險、不清楚、高風險的偏移風險質量評價。

1.2.5 結局指標：臨床有效率、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平及安全性。

1.3 文獻排除標準 (1)經驗總結、動物實驗等及非RCT文獻;(2)有嚴重心臟、肝臟、腎臟損傷的病例;(3)除有T2DM外還合并其他病變的患者;(4)有其他中醫(yī)治療手段干擾(如中成藥、針灸、推拿、按摩等);(5)未能提供明確處理方法或重復出版的文獻;(6)無法獲得信息數據的文獻。

1.4 診斷標準 中醫(yī)已明確診斷為消渴的患者,證型判斷準則參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]或《消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評定標準》。

1.5 資料提取 2名研究者通過將文獻導入NoteExpress軟件各自完成論文篩選與資料提取,如遇到分歧,將由第三名學者商討決定。

1.6 統(tǒng)計學方法 (1)使用Cochrane協作網推出的應用軟件RevMan 5.4完成文獻質量評價;指標使用(95%confidence interval,CI)95%置信區(qū)間表明,計數資料效應量使用(odds ratio,OR)比值比表達,計量資料效應量則采用(mean difference,MD)均數差表示組間差異;(2)采用Stata 16.0繪制關系圖展示不同干預措施網絡關系,繪制累計排序概率SUCRA圖對不同含黃連中藥復方干預T2DM效果進行排序,使用校正漏斗圖對納入文獻進行偏移評價[7];(3)ADDIS軟件是利用貝葉斯框架及馬爾可夫鏈蒙特卡爾理論(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)對數據進行先驗評估與處理的一款軟件,通過ADDIS進行貝葉斯網狀Meta分析,對納入研究的干預措施進行直接比較與間接比較。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 經過多個數據庫檢索后,共檢索相關文獻1 052篇;閱讀其標題或摘要初篩,再經過納排標準閱讀全文的復篩后,納入文獻37篇納入樣本量3 310例;觀察組1 666例,對照組1 644例,所有文獻的觀察組均使用含黃連的傳統(tǒng)中藥湯劑或中藥顆粒劑,共15種干預措施。

2.2 納入研究特征 納入研究的基本特征見表1。全部研究[8-44]均提供了干預措施、療程等;其中1篇研究[17]屬三臂試驗,其余均為兩臂試驗;偏倚風險評價結果表明：15篇研究[8,11-12,15-16,19,24-25,28-30,33-34,42-43]詳細報告了隨機序列產生方法,14篇RCT文獻[8,11-12,15-16,19,24-25,28-30,33-34,43]采用隨機數字表法,1篇研究[42]采用隨機平衡方法;無研究報告分配隱藏,所有研究結局數據均完整,全部研究均不明確是否有選擇性報告偏倚;亦不明確其他分析的偏倚來源情況。

2.3 臨床有效率網狀Meta分析結果 29篇研究[9-10,12-16,18-19,22-29,31-32,35-44]記錄了臨床有效率。ADDIS一致性模型分析下的等級概率排序結果顯示在提高T2DM的臨床有效率方面單用半夏瀉心湯成為最佳干預措施的可能最大。其順序(括號內為累計概率面積SUCRA)：半夏瀉心湯(89.3)>黃連阿膠湯(72.6)>葛根芩連湯+常規(guī)西藥(68.1)>葛根芩連湯≈固本降消湯(63.0)>干姜黃芩黃連人參湯+常規(guī)西藥(48.9)>黃連阿膠湯+常規(guī)西藥(48.5)>消渴方+常規(guī)西藥(42.7)>參冬消渴湯(40.9)>黃連解毒湯+常規(guī)西藥(40.8)>黃連解毒湯(16.5)>常規(guī)西藥(5.7),見表2。

2.4 HbA1c網狀Meta分析結果 30篇研究[8,10,12-14,16-21,23,25,27-35,37-44]記錄了HbA1c。ADDIS一致性模型分析下的等級概率排序結果顯示在降低HbA1c水平方面黃連阿膠湯聯合西藥成為最佳干預措施的可能最大。其順序(括號內為累計概率面積SUCRA)：黃連阿膠湯+常規(guī)西藥(83.3)>葛根芩連湯+常規(guī)西藥(82.8)>黃連解毒湯+常規(guī)西藥(71.0)>黃連阿膠湯(70.7)>半夏瀉心湯(63.6)>黃連溫膽湯+常規(guī)西藥(63.4)>大黃黃連瀉心湯+常規(guī)西藥(47.7)>干姜黃芩黃連人參湯+常規(guī)西藥(40.7)>葛根芩連湯(35.4)>參冬消渴湯(28.3)>常規(guī)西藥(28.1)>黃連解毒湯(20.2)>消渴方+常規(guī)西藥(14.7),見表3。

2.5 漏斗圖結果 漏斗圖結果顯示所有研究分布于中線兩側,顯示散點之間不對稱,表明存在發(fā)表偏倚的可能。

2.6 安全性評價 14篇研究[8,14-15,19-20,24,29,32-33,35-37,42-43]提及不良反應,其中4篇研究[8,15,35,37]報道未出現不良反應,1篇研究[36]報道無不良反應,9篇研究[14,19-20,24,29,32-33,42-43]報道了不良反應的發(fā)生,主要表現為惡心嘔吐、頭痛腹瀉、低血糖、腹脹及皮膚瘙癢等,觀察組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。結果表明,單用含黃連中藥復方或聯合西藥可普遍減少不良反應的發(fā)生。

3 討 論

糖尿病是危害人類健康的重大疾病之一,是全球性公共衛(wèi)生問題,不僅危害患者的身體健康還給患者帶來較重的經濟負擔。中醫(yī)學中未出現糖尿病等病名,糖尿病在中醫(yī)學中屬“脾癉”“消癉”“消渴”等;而《黃帝內經素問·奇病論》首次記載了消渴,其主要病機為陰虛為本,燥熱為標。黃連善治消渴燥熱之征,黃連為毛茛科植物黃連、三角葉黃連、云南黃連的根莖,味苦、性寒,入心、肝、胃、大腸經,具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效?，F代藥理研究發(fā)現黃連治療T2DM的作用機制與直接參與糖原分解、抑制炎性因子及內皮損傷標志物、促進胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)分泌等諸多因素有關。近年來,黃連等中藥通過多靶點、多通路的協同作用,不僅可直接調控血糖,還可治療并發(fā)癥。

表1 納入含黃連中藥復方治療T2DM文獻的基本特征

表2 含黃連中藥復方臨床有效率的網狀Meta分析結果 [OR(95%)CI]

表3 含黃連中藥復方降低T2DM的HbA1c水平的網狀Meta分析結果 [MD(95%)CI]

本研究納入37個RCTs,涉及15種干預措施,11種含黃連中藥復方。結果顯示含黃連中藥復方單用或聯合用藥優(yōu)于單用西藥治療。在提高臨床有效率方面,半夏瀉心湯成為最佳干預措施的可能性最大,現代藥理學表明半夏瀉心湯促進GLP-1和胰島β細胞分泌胰島素量,降低患者血糖血脂;在降低HbA1c水平方面,黃連阿膠湯聯合西藥效果最佳,現代研究表明黃連阿膠湯可減輕炎性反應、降低氧化應激等治療T2DM。

本研究結果存在以下不足：納入的文獻均為中文文獻;各個文獻研究尚無統(tǒng)一的診斷標準及療效標準;部分干預措施的研究數量不足等會造成排序結果出現“假陽性”;漏斗圖結果提示,總體漏斗圖左右對稱較差,可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述,含黃連中藥復方單用或聯合用藥明顯優(yōu)于單用西藥治療,臨床上需根據患者臨床表現及血糖水平進行不同的藥物治療。但其結果受干預措施的藥物劑量、劑型及頻次等多種因素影響,仍需更嚴謹更合理的研究加以驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。