核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)信號通路在酒精性肝病中的作用

馬成 楊慧

摘要：

酒精性肝?。ˋLD）在我國的發(fā)病率逐年上升，國民的疾病負擔日益增加。肝細胞的氧化應激反應是ALD的重要致病機制。核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信號通路是人體重要的內(nèi)源性抗氧化應激通路，在氧化應激作用下，Nrf2被激活并發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性誘導HO-1高表達。HO-1是體內(nèi)重要的氧化應激反應蛋白，與其血紅素酶解產(chǎn)物（膽紅素、CO、鐵）共同發(fā)揮著抗炎、抗氧化及調(diào)控細胞凋亡的作用。本文將對近年來Nrf2/HO-1信號通路在ALD中的研究進展進行綜述，力求為ALD的發(fā)生發(fā)展尋找理論依據(jù)及治療切入點。

關(guān)鍵詞：

肝疾病， 酒精性； NF-E2相關(guān)因子2； 血紅素加氧酶-1； 信號傳導

基金項目：

山西省省籌資金資助留學人員科研項目（2020-168）

Role of the nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 signaling pathway in alcoholic liver disease

MA Cheng1， YANG Hui2. （1. Graduate School of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China; 2. Department of Infectious Diseases， The First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China）

Corresponding author：

YANG Hui，576371816@qq.com （ORCID：0000-0002-9162-6951）

Abstract：

The incidence rate of alcoholic liver disease （ALD） is increasing year by year China， and there is a gradual increase in disease burden among Chinese people. Oxidative stress response in hepatocytes is an important pathogenic mechanism of ALD. The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 （Nrf2）/heme oxygenase-1 （HO-1） signaling pathway is an important endogenous anti-oxidative stress pathway in the body， and Nrf2 is activated in response to oxidative stress and exerts its transcriptional activity to induce high HO-1 expression. HO-1 is an important oxidative stress response protein and plays a role in anti-inflammation， anti-oxidation， and cell apoptosis regulation together with heme hydrolysis products （bilirubin， carbon monoxide， and iron）. This article reviews the research advances in the role of the Nrf2/HO-1 signaling pathway in ALD in recent years， so as to find a theoretical basis for the development and progression of ALD and an entry point for treatment.

Key words：

Liver Diseases， Alcoholic； NF-E2-Related Factor 2； Heme Oxygenase-1； Signal Transduction

Research funding：

Scientific Research Project of Shanxi Province Raises Funds to Support Overseas Students （2020-168）

酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌［1］。隨著人們生活水平的提高，ALD的發(fā)生率呈明顯的上升趨勢，已成為我國除病毒性肝炎之外的第二大肝病。ALD的發(fā)生發(fā)展由多種因素共同參與，乙醇代謝產(chǎn)物的直接損傷及其誘導的氧化應激是疾病進展的關(guān)鍵。核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2-related actor 2，Nrf2）系統(tǒng)是細胞和生物體響應氧化應激的關(guān)鍵防御機制，在活性氧（reactive oxygen species，ROS）的作用下Nrf2激活并發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性誘導下游多種抗氧化酶的表達。血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是重要的氧化應激反應蛋白，與其血紅素酶解產(chǎn)物（膽紅素、CO、鐵）共同發(fā)揮抗炎、抗氧化、調(diào)控細胞凋亡的作用。本文對Nrf2/HO-1信號通路在ALD發(fā)生發(fā)展中的作用進行綜述，進而充分了解二者的相關(guān)性。

1 Nrf2/HO-1信號通路概述

Nrf2系抗氧化劑的主要調(diào)節(jié)因子，并與一系列氧化應激相關(guān)的毒性和慢性疾病有關(guān)。Nrf2是具有堿性亮氨酸拉鏈（basic leucine zipper，bZIP）結(jié)構(gòu)的cap‘ncollar轉(zhuǎn)錄因子家族成員，具有Neh1～Neh7高度保守的結(jié)構(gòu)域（圖1）。在基礎(chǔ)條件下的細胞質(zhì)中，Nrf2的Neh2結(jié)構(gòu)通過其ETGE和DLG基序以1∶2的比例與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（kelch-like ECH-associated protein-1，keap-1）中DGR結(jié)構(gòu)域相互作用且由于其親和力的差異結(jié)合成鉸鏈-閂鎖模型，并通過E3泛素連接酶的多泛素化使Nrf2被蛋白酶體迅速降解，導致細胞中的Nrf2蛋白水平較低［2］。在ROS或親電子物質(zhì)等誘導劑的修飾下，Nrf2-Keap1相互作用被破壞導致Nrf2降解減少和Nrf2在胞質(zhì)中的積累，Keap1結(jié)合位點飽和使游離的Nrf2易位進入細胞核后與具有bZIP結(jié)構(gòu)域的sMaf蛋白二聚化形成Nrf2-sMaf 異源二聚體，結(jié)合DNA占據(jù)并激活抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE），從而誘導多種抗氧化酶和信號蛋白的表達（圖2），參與體內(nèi)藥物代謝的調(diào)節(jié)且發(fā)揮抗氧化防御保護作用［3］。

HO-1又稱熱休克蛋白32，廣泛存在于人和哺乳動物中，是血紅素分解代謝和限速步驟的關(guān)鍵酶，催化血紅素的氧化裂解產(chǎn)生等摩爾量的亞鐵、CO和膽紅素。HO-1及其酶解產(chǎn)物具有抗炎、抗氧化、調(diào)控細胞凋亡和改善組織微循環(huán)等作用，在機體多種組織細胞的抗氧化應激反應和維系氧化與抗氧化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用［4］。Nrf2/HO-1信號通路是一種多器官保護通路，在多種實驗性動物模型中均已證實該通路對各種炎癥性疾病的調(diào)節(jié)起著核心作用，包括心血管疾病、肺部疾病、腎臟疾病以及相關(guān)代謝性疾病，HO-1 的過表達具有有益的治療效果并且可能成為多種肝臟疾病有希望的治療靶點［5］。

2 Nrf2/HO-1信號通路在ALD中的作用

肝臟是人體內(nèi)最大的消化腺，接受來自肝動脈和門靜脈的雙重血供，具有分泌膽汁、分解和儲存糖原、藥物和毒物代謝、解毒及防御等重要功能［6］。由于肝臟是乙醇代謝的主要場所，肝臟會因過度飲酒而遭受最早和最大程度的組織損傷。而乙醇所致的酒精性肝損傷發(fā)病機制至今尚未闡明，其中氧化應激及炎性介質(zhì)學說廣泛參與了乙醇誘導的肝脂肪變性、炎癥、肝纖維化、肝硬化及肝癌的形成和發(fā)展。Nrf2/HO-1信號通路在抗氧化和抑制炎癥等方面起著關(guān)鍵作用，Sheriff等［7］研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除的小鼠對乙醇誘導的肝損傷更為敏感，表現(xiàn)為肝臟氧化應激、炎癥反應、脂肪變性和壞死增加，確立了Nrf2在防止乙醇誘導的肝損傷中的核心作用。也有研究［8-9］表明，通過藥理學方法或基因治療增強肝臟Nrf2/HO-1途徑表達可能是干預ALD氧化應激病理生理學的有效策略。

2.1 Nrf2/HO-1信號通路與酒精性脂肪肝 酒精性脂肪肝是長期飲酒導致肝脂肪的慢性過度積聚，數(shù)據(jù)［10］顯示超過90%的酗酒者出現(xiàn)肝脂肪變性，約30%出現(xiàn)嚴重肝脂肪變性的患者有進展為肝硬化的風險。乙醇在乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶介導下代謝產(chǎn)生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸改變了正常肝細胞內(nèi)的氧化還原電位，使過氧化物酶體增殖物激活受體α失活的同時增加固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白基因表達，從而降低脂肪酸β氧化導致肝脂質(zhì)沉積［11-12］；乙醇誘導細胞色素P4502E1（CYP2E1）的活性產(chǎn)生過量的氧自由基導致氧化應激、脂質(zhì)過氧化及酶活性的改變，促使肝細胞脂肪變性并進展為更嚴重的肝損傷［13］。

Nrf2作為經(jīng)典的抗氧化調(diào)節(jié)蛋白，在調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中有著重要作用。Wu等［14］發(fā)現(xiàn)Nrf2的激活可通過增加抗氧化防御相關(guān)基因的同時減少參與脂質(zhì)生成的基因，從而阻止乙醇誘導的氧化應激和肝臟中游離脂肪酸的積累。Palipoch等［15］在施用HO-1誘導劑血紅素的雄性Wistar大鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)HO-1基因表達的上調(diào)，氧化應激標志物丙二醛以及甘油三酯、ALT和AST水平顯著降低，給予HO-1抑制劑鋅原卟啉IX（ZnPPIX）則得到截然相反的結(jié)果，充分表明HO-1可以通過抑制氧化應激反應來緩解酒精誘導的肝脂肪變性。此外，Buko等［16］通過建立乙醇灌胃大鼠模型，分別檢測乙醇處理組和綠原酸干預組大鼠的肝組織形態(tài)學改變和血清學指標及Nrf2和HO-1基因表達，發(fā)現(xiàn)用綠原酸治療乙醇喂養(yǎng)的大鼠后，肝細胞中脂滴大小和數(shù)量明顯減少，轉(zhuǎn)氨酶及血清和肝臟甘油三酯含量顯著降低，同時增強了Nrf2、HO-1的表達，揭示了綠原酸主要通過上調(diào)Nrf2/HO-1的表達來改善乙醇誘導氧化應激所致的肝損傷。然而，Nrf2/HO-1在酒精性脂肪肝中的作用仍需研究探討并可為該疾病提供新的防治策略。

2.2 Nrf2/HO-1信號通路與酒精性肝炎 酒精性肝炎是由于持續(xù)過度飲酒導致肝臟發(fā)生炎癥性改變，其臨床表現(xiàn)從無癥狀的肝生物化學紊亂到暴發(fā)性肝功能衰竭或死亡，是一種更為嚴重的肝臟損害。反復高劑量飲酒會誘導CYP2E1上調(diào)、Kupffer細胞和中性粒細胞浸潤以及谷胱甘肽等抗氧化劑的耗竭，加速肝細胞產(chǎn)生較高水平的ROS，導致氧化應激的發(fā)生和肝細胞損傷［17］。酒精會破壞消化道上皮屏障的緊密連接導致“腸道滲漏”，使微生物成分從腸道轉(zhuǎn)移到門靜脈循環(huán)和肝臟，引起肝臟炎癥和肝細胞破壞［18］。

Nrf2能夠通過調(diào)節(jié)炎癥細胞的募集并誘導細胞的內(nèi)源性抗氧化反應來抵消促炎過程，在肝臟炎癥的發(fā)生和再生中扮演著重要的角色［19］。研究［20］已闡明Nrf2的激活部分通過減少肝臟炎性細胞因子的釋放來減輕乙醇誘導的肝損傷，其保護作用伴隨著參與抗氧化防御基因的誘導。Hong等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠酒精性肝炎中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白ERdj5 mRNA表達均升高，乙醇誘導的ERdj5在通過Nrf2介導的抗氧化反應保護小鼠免受酒精誘導的氧化應激方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。HO-1及其血紅素降解產(chǎn)物與酒精性肝炎中肝細胞保護有關(guān)，HO-1可誘導肝損傷的改善和促炎細胞因子水平的下調(diào)，CO可以抑制炎癥反應并促進巨噬細胞抗炎反應，而膽紅素和膽綠素的保護作用主要基于它們的抗氧化作用［22］。槲皮素是一類具有自由基清除能力和抗炎活性的多酚類化合物，其生物活性在于通過誘導HO-1表達以降低ROS水平并抑制NLRP3炎癥體的激活減少肝損傷。Liu等［23］通過灌胃給予雄性SPF Wistar大鼠槲皮素后進行急性乙醇暴露模擬急性酒精性肝損傷模型，研究表明，槲皮素可提高大鼠Nrf2/HO-1的表達，進而改善乙醇誘導的急性肝損傷，而給予抑制劑ZnPPIX 時，槲皮素的這種保護作用可能會減弱。

2.3 Nrf2/HO-1信號通路與酒精性肝硬化 酒精性肝硬化是酒精性肝病的終末期，是酒精濫用者死亡的主要原因之一。在慢性炎癥反應激活Kuppffer細胞分泌多種細胞因子、趨化因子、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、血管生成因子和先天免疫系統(tǒng)成分的影響下，肝星狀細胞（HSC）活化并產(chǎn)生大量膠原蛋白和細胞外基質(zhì)成分，是早期酒精性肝病向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［24-25］。

酒精性肝硬化患者中Nrf2的表達和HO-1 mRNA的水平均明顯升高，在維持氧化還原狀態(tài)和肝臟功能中至關(guān)重要［26］。同樣，Nunes等［27］研究結(jié)果顯示了Nrf2啟動子區(qū)域的單核苷酸變異有助于酒精性肝硬化的發(fā)病機理。Ni等［28］建立了乙醇誘導的酒精性肝纖維化的體外模型，進一步證明了IL-22延緩酒精性肝纖維化疾病進展的機制，可能與其促進Nrf2核易位和增強抗氧化軸Nrf2-keap1-ARE活性進而有效地抑制了HSC的活化和增殖密切相關(guān)。Liu等［29］研究也得出相似的結(jié)論，非活性菱形蛋白2最有可能通過激活Nrf2/HO-1信號通路來調(diào)節(jié)由酒精暴露引起的肝纖維化的進展。本課題組實驗數(shù)據(jù)表明，HO-1誘導可以通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達的同時直接或間接下調(diào)核因子-κB的活化來抑制HSC增殖和活化，對肝臟具有保護作用。Yang等［30］以HSC-T6作為研究肝纖維化機制的簡便模型，Hemin和ZnPP-IX作為HO-1的特異性激動劑和抑制劑，研究表明Hemin誘導的HO-1表達降低了HSC中α平滑肌肌動蛋白的表達及血清透明質(zhì)酸和Ⅲ型前膠原的產(chǎn)生，而這些影響可以被ZnPP-IX逆轉(zhuǎn)，再次證明HO-1具有作為肝纖維化治療靶點的潛力。

2.4 Nrf2/HO-1信號通路與酒精相關(guān)性肝癌 近年來隨著全球范圍內(nèi)酒精濫用的增加，飲酒成為肝癌發(fā)生的重要危險因素，酒精相關(guān)性肝癌的發(fā)生率及死亡率呈逐年升高趨勢，其風險與酒精消耗量呈指數(shù)關(guān)系［31］。氧化應激是酒精相關(guān)性肝癌發(fā)生的關(guān)鍵機制，繼發(fā)于酒精代謝、炎癥和鐵儲存增加的ROS所致。ROS的積累會導致DNA的結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導致細胞周期停滯或細胞凋亡，嚴重影響復制和轉(zhuǎn)錄等基因功能，在癌癥的發(fā)生和促進中起主要作用［32］。

大量研究表明Nrf2信號通路在癌癥預防和促進中起矛盾作用，HO-1在肝癌中的分子機制尚未闡明。黃芪甲苷在預防和治療癌癥相關(guān)疾病方面具有潛在的藥理作用，Zhang等［33］實驗數(shù)據(jù)顯示，黃芪甲苷通過促進Nrf2的磷酸化和調(diào)節(jié)HO-1來減少氧化應激，持續(xù)抑制了肝纖維化的發(fā)展和延緩肝細胞癌（HCC）的發(fā)生，指出了Nrf2/HO-1 信號通路的激活是治療HCC的潛在途徑。同樣，Zou等［34］研究表明HO-1可以通過其代謝產(chǎn)物下調(diào)miR-30d/miR-107水平來抑制HCC在體內(nèi)的增殖和遷移，從而顯著延緩HCC進展，此為HO-1在抗癌作用中新的分子機制。但Nrf2/HO-1通路在酒精相關(guān)性肝癌中的作用仍存在較大爭議，部分學者［35］認為失調(diào)的 Nrf2 可能促進細胞增殖、觸發(fā)血管形成、增強侵襲性并賦予藥物抗性，是 HCC 的主要參與者。Wu等［36］揭示了HO-1 基因中的短（GT）n變體與肝癌風險有關(guān)，其可能賦予機體對肝癌的易感性而非保護作用。因此，Nrf2/HO-1抗氧化通路在肝臟腫瘤中發(fā)揮作用的分子生物學機制及其利弊評判仍需進一步研究探討。

3 小結(jié)與展望

氧化應激是ALD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，Nrf2/HO-1信號通路是體內(nèi)重要的抗氧化應激途徑。以上研究均表明Nrf2/HO-1信號通路在ALD的各個階段有著重要的保護作用，Nrf2和HO-1可能開發(fā)成為乙醇誘導的氧化應激和肝損傷較為敏感的預測標志物，而以上調(diào)Nrf2/HO-1信號通路為作用機制的抗氧化療法很可能成為預防、延緩或治愈ALD的安全有效的治療方法，因此，需要更多的臨床實驗證明上調(diào)Nrf2/HO-1信號通路在治療ALD中的益處。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：馬成負責收集文獻，撰寫論文；楊慧負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，最后定稿及經(jīng)費支持。

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收稿日期：

2022-09-20；錄用日期：2022-11-21

本文編輯：朱晶

引證本文：

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