血清殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）對肝硬化患者發(fā)生失代償事件風(fēng)險的預(yù)測價值

楊航 趙黎莉 韓萍 陳慶靈 文君 劉潔 程曉靜 李嘉

摘要：

目的 預(yù)測失代償事件以采取積極的預(yù)防措施，是提高肝硬化患者生存期的關(guān)鍵。本文旨在探索血清殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）對肝硬化患者發(fā)生失代償事件風(fēng)險的預(yù)測價值。方法 納入2019年1月—2021年5月于天津市第二人民醫(yī)院診療的305例肝硬化患者，進行病例對照研究。其中基線時處于代償期肝硬化的患者200例，處于失代償期肝硬化的患者105例。將305例肝硬化患者，以1年內(nèi)是否發(fā)生失代償事件進行分組，其中發(fā)生失代償事件組79例，未發(fā)生失代償事件組226例；將200例代償期肝硬化患者，以1年內(nèi)是否發(fā)生首次失代償事件進行分組，其中發(fā)生首次失代償事件組43例，未發(fā)生首次失代償事件組157例。符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗或χ2檢驗。采用二分類Logistic回歸分析各變量與失代償事件之間的相關(guān)性；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）來評價各變量對失代償事件的預(yù)測價值，采用約登指數(shù)最大值來確定最佳臨界值。結(jié)果 1年內(nèi)發(fā)生失代償事件患者的基線血清CHI3L1水平高于未發(fā)生患者［243.00（136.00～372.00）ng/mL vs 117.50（67.75～205.25）ng/mL， U=4 720.500， P＜0.001］；1年內(nèi)發(fā)生首次失代償事件患者的基線血清CHI3L1水平高于未發(fā)生患者［227.98（110.00～314.00）ng/mL vs 90.00（58.00～168.50）ng/mL，U=1 681.500，P＜0.001］?；€血清CHI3L1水平較高的肝硬化患者，1年內(nèi)發(fā)生失代償事件的風(fēng)險增加（OR=1.004，95%CI：1.002～1.006，P＜0.001）；基線血清CHI3L1水平較高的代償期肝硬化患者，1年內(nèi)發(fā)生首次失代償事件的風(fēng)險增加（OR=1.006，95%CI：1.003～1.008，P＜0.001）。使用基線血清CHI3L1水平預(yù)測代償期肝硬化患者發(fā)生首次失代償事件風(fēng)險的AUC為0.751，最佳臨界值為95.5 ng/mL，敏感度和特異度分別為90.7%和55.4%；聯(lián)合血清CHI3L1和Child-Pugh分級建立預(yù)測模型，AUC為0.809，約登指數(shù)最大時敏感度和特異度分別為72.1%和77.1%。結(jié)論 血清CHI3L1可做為代償期肝硬化患者發(fā)生首次失代償事件風(fēng)險的有效預(yù)測因子，且在聯(lián)合Child-Pugh分級后具有更高的預(yù)測價值。

關(guān)鍵詞：肝硬化； 殼多糖酶3樣蛋白質(zhì)1； 危險因素

基金項目：

天津市醫(yī)學(xué)重點學(xué)科（?？疲┙ㄔO(shè)項目（TJYXZDXK-059B）； 天津市自然科學(xué)基金（20JCYBJC01150）； 天津市衛(wèi)生健康科技項目（TJWJ2021MS034）

Value of serum chitinase-3-like protein 1 in predicting the risk of decompensation events in patients with liver cirrhosis

YANG Hang1， ZHAO Lili2， HAN Ping1， CHEN Qingling1， WEN Jun2， LIU Jie2， CHENG Xiaojing2， LI Jia2. （1. Clinical School of The Second Peoples Hospital， Tianjin Medical University， Tianjin 300070， China; 2. Department of Hepatology， Tianjin Second Peoples Hospital， Tianjin 300192， China）

Corresponding author：LI Jia， 18622663700@163.com （ORCID：0000-0003-0100-417X）

Abstract：

Objective To investigate the value of serum chitinase-3-like protein 1 （CHI3L1） in predicting the risk of decompensation events in patients with liver cirrhosis， since prediction of decompensation events and adoption of active preventive measures are the key to improving the survival time of patients with liver cirrhosis. Methods A case-control study was conducted for 305 patients with liver cirrhosis who were diagnosed and treated in Tianjin Second Peoples Hospital from January 2019 to May 2021， among whom there were 200 patients with compensated liver cirrhosis and 105 patients with decompensated liver cirrhosis at baseline. According to whether decompensation events occurred within 1 year， the 305 patients with liver cirrhosis were divided into decompensation group with 79 patients and non-decompensation group with 226 patients; according to whether decompensation events occurred for the first time within 1 year， the 200 patients with compensated liver cirrhosis were divided into first-time decompensation group with 43 patients and non-first-time decompensation group with 157 patients. The independent samples t-test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Wilcoxon rank-sum test or the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The binary logistic regression analysis was used to investigate the association between each variable and decompensation events; the receiver operating characteristic （ROC） curve and the area under the ROC curve （AUC） were used to investigate the value of each variable in predicting decompensation events， and the maximum value of Youden index was used to determine the optimal cut-off value. Results The patients who experienced decompensation events within 1 year had a significantly higher baseline serum level of CHI3L1 than those who did not experience such events ［243.00 （136.00-372.00） ng/mL vs 117.50 （67.75-205.25） ng/mL， U=4720.500， P＜0.001］， and the patients who experienced decompensation events for the first time within 1 year had a significantly higher baseline serum level of CHI3L1 than those who did not experience such events ［227.98 （110.00-314.00） ng/mL vs 90.00 （58.00-168.50） ng/mL， U=1 681.500， P＜0.001］. Patients with cirrhosis with higher baseline CHI3L1 levels had an increased risk of decompensation events within 1 year （OR=1.004，95%CI： 1.002-1.006， P＜0.001）; Patients with compensated cirrhosis with higher baseline serum CHI3L1 levels had an increased risk of first decompensated event within 1 year （OR=1.006，95%CI： 1.003-1.008， P＜0.001）. The baseline serum level of CHI3L1 had an AUC of 0.751 in predicting the risk of first-time decompensation events， with a sensitivity of 90.7% and a specificity of 55.4% at the optimal cut-off value of 95.5 ng/mL. The predictive model based on the combination of serum CHI3L1 level and Child-Pugh class had an AUC of 0.809， with a sensitivity of 72.1% and a specificity of 77.1% at the maximum value of Youden index. Conclusion Serum CHI3L1 level can be used as an effective predictive factor for the risk of first-time decompensation events in patients with compensated liver cirrhosis， and its combination with Child-Pugh class shows a higher predictive value.

Key words：Liver Cirrhosis;? Chitinase-3-Like Protein 1； Risk Factors

Research funding：

Tianjin Key Medical Subject Construction Project （TJYXZDXK-059B）; Tianjin Natural Science Fund （20JCYBJC01150）; Tianjin Health Science Project （TJWJ2021MS034）

慢性肝病的共同病理結(jié)局是肝纖維化/肝硬化。根據(jù)既往是否發(fā)生并發(fā)癥，肝硬化可分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化，進展至失代償期肝硬化后，患者死亡風(fēng)險增加［1］。失代償事件中，食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal variceal bleeding，EVB）尤為兇險［2-3］。預(yù)測失代償事件以采取積極的預(yù)防措施，是提高肝硬化患者生存期的關(guān)鍵。血清殼多糖酶3樣蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）是一種檢測纖維化進展的無創(chuàng)指標(biāo)，可預(yù)測ALT正?；蜉p度升高的患者中、重度肝纖維化［4］。本研究對CHI3L1預(yù)測肝硬化患者出現(xiàn)失代償事件和代償期肝硬化患者出現(xiàn)首次失代償事件風(fēng)險的臨床價值進行回顧性病例對照研究，探索CHI3L1對失代償事件發(fā)生風(fēng)險的評估價值，以便合理指導(dǎo)治療，提高肝硬化患者生存期。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年1月—2021年5月于天津市第二人民醫(yī)院診療的肝硬化患者中，符合納排標(biāo)準(zhǔn)的患者的人口學(xué)特征、臨床資料和隨訪1年內(nèi)失代償事件的發(fā)生情況。以隨訪1年內(nèi)失代償事件的發(fā)生情況進行分組，進行病例對照研究。失代償事件定義為顯性腹水、EVB或顯性肝性腦?。?］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》［5］；乙型肝炎診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［5］；丙型肝炎診斷符合《丙型肝炎防治指南（2019年版）》［6］；非酒精性脂肪性肝病診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版》［7］；酒精性肝病符合《酒精性肝病防治指南（2018更新版）》［8］；自身免疫性肝炎診斷符合《自身免疫性肝炎診斷和治療指南（2021）》［9］；原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷符合《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》［10］；（2）隨訪時間＞1年或隨訪期間發(fā)生終點事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ALT＞2倍正常值上限；（2）合并惡性腫瘤；（3）有嚴(yán)重的肺心腎等系統(tǒng)疾?。唬?）接受過降低門靜脈高壓的預(yù)防手段（預(yù)防性內(nèi)鏡套扎或硬化劑、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)或口服非選擇性β受體阻滯劑）。

1.2 檢測方法 血清CHI3L1水平檢驗采用Microlab STAR IVD ELISA全自動酶聯(lián)免疫分析儀（瑞士哈美頓博納圖斯有限公司）及CHI3L1酶聯(lián)免疫法檢測試劑盒（杭州普望生物技術(shù)有限公司）測定；肝生化指標(biāo)采用HITACHI全自動生物化學(xué)儀-7180及配套試劑（日本東京日立有限公司）測定；血常規(guī)采用Sysmex XN-2000血液分析儀及配套試劑（日本希森美康有限公司）測定；凝血指標(biāo)采用STAGO Compact血凝儀及配套試劑（法國思塔高有限公司）測定。樣本測定均由專職人員按照規(guī)范流程進行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 28.0軟件對數(shù)據(jù)進行描述和分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗和Shapiro-Wilk 檢驗來檢驗連續(xù)變量是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計量資料采用x±s表示，不符合正態(tài)分布采用M（P25～P75），兩組間比較采用成組t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗或χ2檢驗。采用二分類Logistic回歸分析各變量與失代償事件之間的相關(guān)性；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）來評價各變量對失代償事件的預(yù)測價值，采用約登指數(shù)最大值來確定最佳臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共納入305例肝硬化患者，其中男176例，女129例；年齡（55.15±11.32）歲；基線時處于代償期肝硬化患者200例，處于失代償期肝硬化患者105例。將305例肝硬化患者，以1年內(nèi)是否發(fā)生失代償事件進行分組，發(fā)生失代償事件組79例，未發(fā)生失代償事件組226例；將200例代償期肝硬化患者，以1年內(nèi)是否發(fā)生首次失代償事件進行分組，其中發(fā)生首次失代償事件組43例，未發(fā)生首次失代償事件組157例。兩組患者基線人口學(xué)特征和臨床資料均無缺失。

2.2 基線資料比較

2.2.1 1年內(nèi)發(fā)生與未發(fā)生失代償事件組間比較 發(fā)生失代償事件組的男性占比較高、年齡較大、基線Child-Pugh分級水平較高、基線MELD評分較高、基線Alb水平較低、基線TBil水平較高、基線CHI3L1水平較高、基線INR較高且基線PLT水平較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05），兩組患者的病因、基線ALT水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2.2 1年內(nèi)發(fā)生與未發(fā)生首次失代償事件組間比較 發(fā)生首次失代償事件組的基線年齡較大、基線Child-Pugh分級較高、基線MELD評分較高、基線Alb水平較低、基線TBil水平較高、基線CHI3L1水平較高、基線INR較高且基線PLT水平較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.001）；兩組患者的性別、病因和基線ALT的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.3 二分類Logistic回歸分析

2.3.1 以1年內(nèi)發(fā)生失代償事件為結(jié)局進行二分類Logistic回歸分析 單因素回歸分析中，患者的年齡、性別、基線Child-Pugh分級、MELD評分、Alb水平、CHI3L1水平、INR和PLT水平是患者1年內(nèi)發(fā)生失代償事件的影響因素（P值均＜0.05）（表3）。將以上因素納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示基線Child-Pugh分級（OR=1.722，95%CI：1.151～2.577，P=0.008）和CHI3L1水平（OR=1.004，95%CI：1.002～1.006，P＜0.001）均為患者1年內(nèi)發(fā)生失代償事件的獨立影響因素。

2.3.2 以1年內(nèi)發(fā)生首次失代償事件為結(jié)局進行二分類Logistic回歸分析 單因素回歸分析中，患者的年齡、基線Child-Pugh分級、MELD評分、Alb水平、TBil水平、CHI3L1水平、INR和PLT水平是患者1年內(nèi)發(fā)生首次失代償事件的影響因素（P值均＜0.05）（表4）。將以上因素納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示基線Child-Pugh分級（OR=7.184，95%CI：2.573～20.056，P＜0.001）和CHI3L1水平（OR=1.006，95%CI：1.003～1.008，P＜0.001）均為患者1年內(nèi)發(fā)生首次失代償事件的獨立影響因素。

2.4 預(yù)測效能評估 對于肝硬化患者，以1年內(nèi)失代償事件的發(fā)生情況為狀態(tài)變量，以CHI3L1為檢驗變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示AUC為0.736（95％CI：0.673～0.798，P＜0.001），最佳臨界值為206.5 ng/mL時，敏感度和特異度分別為62.0%和76.1%（圖1a）。以CHI3L1為檢驗變量，分別預(yù)測1年內(nèi)腹水、EVB和顯性肝性腦病發(fā)生風(fēng)險的AUC（表5）。

對于代償期肝硬化患者，以1年內(nèi)首次失代償事件的發(fā)生情況為狀態(tài)變量，以血清CHI3L1水平為檢驗變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示AUC為0.751（95％CI：0.671～0.831，P＜0.001），最佳臨界值為95.5 ng/mL時，敏感度和特異度分別為90.7%和55.4%；以Child-Pugh分級為檢驗變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示AUC為0.643（95％CI：0.538～0.746，P=0.004）。聯(lián)合Child-Pugh分級和CHI3L1為檢驗變量建立預(yù)測模型，Logit（P）=-4.492+0.006×CHI3L1+1.972×Child-Pugh分級，得到的Logit模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=36.855，P＜0.001）；繪制ROC曲線，結(jié)果顯示AUC為0.809（95％CI：0.737～0.882，P＜0.001），該模型能夠正確分類82.0%的研究對象，約登指數(shù)最大時敏感度和特異度分別為72.1%和77.1%（圖1b）。

3 討論

CHI3L1是一種含383個氨基酸的單體糖基化蛋白，分子量約40 kD。編碼CHI3L1的基因位于人染色體1q32.1的一個8 kb的DNA上。CHI3L1由包括肝巨噬細胞在內(nèi)的多種類型的細胞以不同模式分泌，與血管生成、炎癥反應(yīng)、組織重塑和纖維化進展等多種病理過程有關(guān)，可通過激活TGF-β1、MAPK、ERK和PI3K/AKT等信號通路來發(fā)揮作用，但其在疾病進展中確切的作用機制暫未完全明確［11］。CHI3L1在肝硬化的病程中可通過抑制肝巨噬細胞的凋亡來加劇肝硬化的進程，在肝病領(lǐng)域，現(xiàn)階段針對CHI3L1的研究主要集中在對肝纖維化/肝硬化程度和對肝癌發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測［12］，這一指標(biāo)還未被用于對肝硬化患者失代償事件發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測。本研究嘗試使用CHI3L1對代償期肝硬化患者發(fā)生失代償事件的風(fēng)險和對代償期肝硬化患者發(fā)生首次失代償事件的風(fēng)險進行預(yù)測。

肝硬化患者的中位生存期約12年，發(fā)生首次失代償事件后，中位生存期約2年［13］。為提高肝硬化患者的生存期，需要預(yù)測失代償事件以采取積極的預(yù)防措施。筆者團隊［14］聯(lián)合血小板和使用瞬時彈性成像檢查測得的肝硬度數(shù)據(jù)建立了預(yù)測首次失代償事件發(fā)生風(fēng)險的模型，但是這一模型涉及的瞬時彈性成像檢查在很多地區(qū)暫未開展，這一模型還未在臨床普及應(yīng)用。本研究發(fā)現(xiàn)，將患者血清CHI3L1用于對首次失代償事件的預(yù)測時，AUC為0.751；反映肝臟儲備功能的Child-Pugh分級所包含的多項指標(biāo)是肝硬化患者發(fā)生失代償事件的重要影響因素，將血清CHI3L1與Child-Pugh分級進行聯(lián)合建立的預(yù)測模型，AUC可達0.809，具有一定的臨床應(yīng)用價值，為預(yù)測首次失代償事件提供了新的可選手段。

失代償事件中，EVB可危及生命。我國的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［15］建議結(jié)合胃鏡和Child-Pugh分級來判斷肝硬化患者EVB的風(fēng)險，以決定進一步的預(yù)防和治療方案。但胃鏡屬于侵入性檢查，患者接受程度較差，且長期隨訪困難。作為現(xiàn)階段臨床關(guān)注的焦點，很多研究在探索可用于對肝硬化患者發(fā)生EVB風(fēng)險進行預(yù)測的模型，但現(xiàn)有的模型存在應(yīng)用病因范圍狹窄和涉及的侵入性檢查難以用于隨訪等諸多問題，仍有必要進行進一步研究［16-17］。血清學(xué)指標(biāo)相對易獲得，本研究使用血清CHI3L1對肝硬化患者發(fā)生EVB的風(fēng)險進行預(yù)測時，AUC為0.824，可用于對肝硬化患者發(fā)生EVB風(fēng)險進行非侵入性的評估，以便針對性地指導(dǎo)肝硬化患者的預(yù)防和治療方案。

綜上，本研究納入了多種病因?qū)е赂斡不幕颊吖?05例，結(jié)合患者1年的隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)血清CHI3L1擁有無創(chuàng)評估肝硬化患者發(fā)生首次失代償事件這一顯著影響生存期事件的風(fēng)險的前景，可作為針對代償期肝硬化患者預(yù)測首次失代償事件的預(yù)測因子。且對于代償期肝硬化人群發(fā)生EVB的風(fēng)險已具有較好的預(yù)測價值，具有較好的臨床應(yīng)用前景。本研究為單中心回顧性研究，由于回顧性和病因構(gòu)成復(fù)雜而存在偏倚問題，需要進一步在外部隊列中進行驗證。但是本研究所使用的血清學(xué)指標(biāo)方便獲得，可重復(fù)性強，且避免了影像學(xué)檢查所存在的主觀因素影響。同時作為使用試劑盒即可進行檢測的方案，成本較低，易于推廣。尤其在瞬時彈性成像檢查還未開展的地區(qū)，迫切需要一些利于隨訪的血清學(xué)指標(biāo)［18］。門靜脈高壓是肝硬化患者發(fā)生失代償事件的主要驅(qū)動因素［19］，新生血管的生成在門靜脈高壓的發(fā)生和發(fā)展中起至關(guān)重要的作用［20］。CHI3L1參與血管生成的病理進程［10］，考慮其血清學(xué)水平可能反映了肝硬化患者門靜脈高壓的進展程度，進而實現(xiàn)了對患者發(fā)生失代償事件風(fēng)險的預(yù)測效能，但具體機制仍待基礎(chǔ)實驗和進一步臨床研究探索。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年10月13日經(jīng)由天津市第二人民醫(yī)院倫理委員會審批，批號：津二人民倫審字［2021］54號，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李嘉、趙黎莉?qū)ρ芯康乃悸坊蛟O(shè)計有關(guān)鍵貢獻；楊航、韓萍、文君、劉潔、程曉靜參與了研究數(shù)據(jù)的獲取、分析和解釋過程；楊航、陳慶靈參與起草或修改文章的關(guān)鍵內(nèi)容。

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收稿日期：

2022-11-11；錄用日期：2023-01-02

本文編輯：王亞南

引證本文：

YANG H， ZHAO LL， HAN P， et al.

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楊航， 趙黎莉， 韓萍，? 等.

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