SIRT1介導(dǎo)間歇性禁食改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)

鄧小杰?王甜?徐芬?梁華

【摘要】目的 探討間歇性禁食對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠白色脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)的影響以及沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）在其中的作用。方法 將5～6周齡雄性C57BL/6小鼠隨機(jī)分為普通自由飲食組（CD組）、高脂自由飲食組（HFD組）和高脂間歇性禁食組（HFD-IF組，隔日禁食24 h），每組各5只，喂養(yǎng)12周。用HE染色觀察各組小鼠白色脂肪組織情況，并檢測(cè)白色脂肪SIRT1、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（p-AMPK）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子1（FOXO1）、線粒體功能和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)情況。在小鼠尾靜脈注射腺相關(guān)病毒（AAV）-shSirt1敲減SIRT1表達(dá)，分別給予小鼠高脂自由飲食和高脂間歇性禁食，檢測(cè)上述指標(biāo)。結(jié)果 HE染色結(jié)果顯示HFD-IF組脂肪細(xì)胞體積減小。蛋白免疫印跡結(jié)果顯示高脂自由飲食時(shí)脂肪組織SIRT1、p-AMPK、 FOXO1蛋白表達(dá)均下調(diào)，間歇性禁食后均上調(diào)（P均< 0.05）。定量PCR結(jié)果顯示HFD組線粒體功能基因Tfam、Nrf1、Pgc-1a表達(dá)下調(diào)（P均< 0.001），炎癥基因TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1、生長因子樣模體黏液樣激素樣受體表達(dá)均上調(diào)（P均< 0.01），間歇性禁食后線粒體功能相關(guān)基因均上調(diào)（P均< 0.05），炎癥相關(guān)基因均下調(diào)（P均< 0.05）。敲減SIRT1后，HFD-IF組的上述指標(biāo)上調(diào)或下降的趨勢(shì)均有所減弱甚至消失（P均< 0.05）。結(jié)論 SIRT1通過改善小鼠內(nèi)臟白色脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)從而介導(dǎo)間歇性禁食改善高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖。

【關(guān)鍵詞】間歇性禁食； 沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1；高脂飲食；白色脂肪

SIRT1-mediated intermittent fasting improves adipose tissue mitochondrial function and inflammation in high-fat diet-induced obese mice Deng Xiaojie△， Wang Tian， Xu Fen， Liang Hua.△Department of Endocrinology and Metabolism， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China

Corresponding author， Liang Hua， E-mail： lianghua@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To investigate the role of SIRT1 in the effect of intermittent fasting on mitochondrial function and inflammation in white adipose tissue（WAT） of obese mice induced by high-fat diet. Methods Male C57BL/6 mice aged 5-6 weeks were randomly divided into the control diet （CD） group （n = 5）， high‐fat diet （HFD） group （n = 5） and high-fat diet intermittent fasting （HFD-IF， alternate-day fasting 24 h） group （n = 5） and fed for 12 weeks. The pathological changes of WAT were observed by HE staining. The expression levels of SIRT1， p-AMPK， FOXO1 and mitochondrial function， inflammation-related genes in WAT of each group were detected. AAV-shSirt1 virus was delivered by tail-vein injection into mice to knockdown SIRT1. HFD and HFD-IF were given. The parameters above were determined. Results HE staining indicated that the adipose cell volume was decreased in the HFD-IF group. Western blot showed that the expression levels of SIRT1， p-AMPK and FOXO1 in adipose tissues were significantly down-regulated in the HFD mice （all P < 0.05）， which were significantly up-regulated after intermittent fasting （all P < 0.05）.? qPCR revealed that the expression levels of mitochondrial functional genes， including Tfam， Nrf1 and Pgc-1a were dramatically down-regulated in the HFD group （all P < 0.001）， whereas those of inflammatory markers， such as TNF-α，MCP-1 and F4/80， was significantly up-regulated （all P < 0.01）. After intermittent fasting， the expression levels of genes related to mitochondrial function were up-regulated （all P < 0.05）， whereas those of inflammatory markers were down-regulated （all P < 0.05）. After knockdown of SIRT1， the trend of up-regulating or down-regulating the expression levels of these parameters was weakened or even absent in the HFD-IF group （all P < 0.05）. Conclusion SIRT1 mediates intermittent fasting in improving high-fat diet-induced obesity via ameliorating adipose tissue mitochondrial function and inflammation.

【Key words】 Intermittent fasting； SIRT1； High-fat diet； White adipose tissue

肥胖是全球重大的公共健康問題［1］。肥胖改變?nèi)泶x并導(dǎo)致胰島素抵抗，其機(jī)制涉及脂肪組織的線粒體功能損傷和炎癥［2］。間歇性禁食（IF）是指在特定時(shí)間段內(nèi)限定熱量攝入的一種飲食管理手段［3］。研究表明，IF可以作為一種有效的行為干預(yù)方式來減少包括肥胖在內(nèi)的代謝性疾病的負(fù)擔(dān)及延長壽命，但具體機(jī)制尚未完全明確［4］。沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1）是一種依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的去乙?；?，表達(dá)受能量狀態(tài)調(diào)節(jié)，NAD+高表達(dá)可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗形成，并改善脂肪組織和肝臟的線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激和炎癥程度［5-10］。因此推測(cè)，SIRT1在IF改善肥胖中可能發(fā)揮重要作用。本研究通過構(gòu)建隔日禁食的間歇性高脂飲食小鼠模型、利用尾靜脈注射腺相關(guān)病毒（AAV）敲減SIRT1等手段，探討IF對(duì)高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪組織線粒體功能、炎癥通路的影響以及SIRT1在其中的介導(dǎo)作用，為揭示SIRT1在IF調(diào)控機(jī)體代謝平衡中的作用提供理論基礎(chǔ)。

材料與方法

一、動(dòng)物模型的建立及IF方案

5～6周齡雄性C57/BL6小鼠35只，體重18～22 g，購至江蘇集萃藥康生物科技股份有限公司。動(dòng)物飼養(yǎng)于中山大學(xué)SPF級(jí)環(huán)境中，控制溫度、濕度，進(jìn)行12 h光-暗循環(huán)。小鼠經(jīng)過1周適應(yīng)性喂養(yǎng)后，將15只小鼠根據(jù)空腹血糖和體重隨機(jī)分為普通自由飲食組（CD組，n = 5）、高脂自由飲食組（HFD組，n = 5）和高脂IF組（HFD-IF組，n = 5），HFD-IF組采取隔日禁食24 h、自由飲水，喂養(yǎng)12周。第2批小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，將16只小鼠隨機(jī)分為HFD組和HFD-IF組，干預(yù)4周后，通過尾靜脈分別注射腺相關(guān)敲減SIRT1病毒和腺相關(guān)對(duì)照病毒，分別設(shè)為高脂自由飲食對(duì)照組（shCtrl-HFD組，n = 4）、高脂自由飲食敲減組（shSirt1-HFD組，n = 4）、高脂IF對(duì)照組（shCtrl-HFD-IF組，n = 4）、高脂IF敲減組（shSirt1-HFD-IF組，n = 4），繼續(xù)喂養(yǎng)8周。所有小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，用異氟烷麻醉后摘除眼球取血，采用頸椎脫臼法將其處死，留取小鼠附睪旁脂肪組織，切取部分組織置于4%多聚甲醛固定，將其余組織儲(chǔ)存于-80℃冰箱。本實(shí)驗(yàn)通過中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)審批（批件號(hào)：SYSU-IACUC-2021-000374）。

二、實(shí)驗(yàn)試劑和材料

1.主要試劑

高脂飼料（貨號(hào)D12492）購自Research Diets公司（美國）；AAV-shRNA-Sirt1和AAV-shRNA-Control購自廣州東澤生物科技有限公司（中國），SIRT1干擾序列5′-TCGAACAATTCTTAAAGAT-3′，RIPA裂解液、蛋白酶抑制劑和BCA試劑盒購自Thermo Fisher公司（美國）；磷酸酶抑制劑（貨號(hào)CW2383S）購自康為世紀(jì)（中國）；TRIzol試劑（貨號(hào)T9424）購自Sigma-Aldrich公司（美國）；Prime ScriptTMRT Master Mix逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（貨號(hào)RR036A）購自TaKaRa公司（日本）；LightCycler 480 SYBR Green I Master購自Roche公司（美國）；SIRT1、腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、p-AMPK、叉頭轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）、β-actin抗體均購自Cell Signaling Technology公司（美國）；IRDye 800CW二抗（貨號(hào)926-32211）購自LI-COR公司（美國）；甘油三酯（貨號(hào)A110-1-1）、總膽固醇試劑盒（貨號(hào)A111-1-1）購自南京建成生物工程研究所（中國江蘇）。

2. 主要儀器

熒光倒置顯微鏡及體視顯微鏡（Leica）；Nanadrop2000分光光度計(jì)（Thermo）；實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（Roche LightCycler 480）；全自動(dòng)酶標(biāo)儀（Thermo）；雙色紅外成像系統(tǒng)Odyssey（LI-COR）。

三、方 法

1. HE染色

將小鼠脂肪組織固定，經(jīng)過浸蠟、包埋、切片后，按照步驟進(jìn)行二甲苯脫蠟，蘇木素和0.5%伊紅分別染色、脫水和封片，顯微鏡下觀察并拍照。采用Image J軟件統(tǒng)計(jì)脂滴大小。

2.組織蛋白提取和蛋白免疫印跡

取小鼠脂肪組織100 mg～200 μL預(yù)冷RIPA裂解液中，勻漿后采用14 000轉(zhuǎn)/分于4℃離心

20 min，吸取中間清液層得到蛋白原液。用BCA試劑盒檢測(cè)蛋白濃度配平后，取30 μg總蛋白進(jìn)行凝膠電泳，將蛋白轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯膜上，用5%脫脂牛奶室溫封閉1 h后，加入相應(yīng)的Ⅰ抗稀釋液（1∶1 000）于4℃過夜孵育。孵育結(jié)束后用TBST洗膜3次，加入Ⅱ抗稀釋液（1∶10 000）室溫避光孵育1 h后，再次洗膜，使用Odyssey紅外熒光成像系統(tǒng)掃描，并用Image J軟件測(cè)量蛋白條帶灰度值進(jìn)行定量。

3. 組織RNA提取和RT-qPCR檢測(cè)

使用TRIzol試劑提取小鼠脂肪組織總RNA，用分光光度計(jì)測(cè)定總RNA濃度和純度，用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA。使用試劑盒并采用PCR檢測(cè)儀進(jìn)行PCR擴(kuò)增。反應(yīng)體系的配制及反應(yīng)程序均按照試劑盒說明書。內(nèi)參照為β-actin，結(jié)果使用2-??Ct方法分析計(jì)算目的基因的相對(duì)表達(dá)量。

4.血清檢測(cè)

小鼠血清中甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）水平的測(cè)定按照相應(yīng)試劑盒進(jìn)行測(cè)定。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism 8.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和圖表繪制分析。數(shù)據(jù)采用? 表示。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，多組比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、IF能減小高脂飲食喂養(yǎng)小鼠脂肪細(xì)胞體積并降低血脂水平

小鼠脂肪組織HE染色和稱重結(jié)果顯示，與CD組相比，HFD組小鼠脂肪細(xì)胞體積增大且質(zhì)量更重（F = 30.732，P < 0.001；F = 63.267，P < 0.001），而HFD-IF組小鼠脂肪細(xì)胞體積較HFD組減小且質(zhì)量減輕（F = 30.732，P < 0.001；F =

63.267，P < 0.001），脂質(zhì)含量明顯降低，見圖1。HFD組小鼠血清中TG、TC水平高于CD組［TG HFD vs. CD：（148.66±11.44）mg/dL vs.

（79.33±5.43） mg/dL，F(xiàn) = 22.913， P < 0.001；TC HFD vs. CD：（160.40±7.62） mg/dL vs. （100.12±2.05） mg/dL，F(xiàn) = 38.717， P < 0.001］，而HFD-IF組較HFD組小鼠水平下降［TG HFD-IF vs. HFD：（80.96±6.69）mg/dL vs. （148.66±11.44）

mg/dL，P < 0.001；TC HFD-IF vs. HFD：（116.23±3.63）mg/dL vs. （160.40±7.62）mg/dL，P < 0.001］。

二、IF上調(diào)高脂飲食小鼠白色脂肪組織中SIRT1及激活A(yù)MPK、FOXO1通路

蛋白免疫印跡結(jié)果顯示，HFD組小鼠中SIRT1、p-AMPK、FOXO1表達(dá)均較CD組降低

（F = 35.641，P < 0.001；F = 7.503，P = 0.037；F =

9.935，P = 0.012），而IF使SIRT1、p-AMPK、FOXO1水平升高（F = 35.641，P = 0.043；F = 7.503，P = 0.034；F = 9.935、P = 0.044）。見圖2。

三、IF增加高脂飲食小鼠白色脂肪組織線粒體生物合成并減輕炎癥程度

與CD組相比，HFD組小鼠脂肪組織中線粒體生物合成相關(guān)基因Pgc-1a、Tfam和Nrf1的mRNA相對(duì)表達(dá)量均降低（F = 23.561，P < 0.001；F = 15.872，P < 0.001；F = 24.456，P < 0.001），而炎癥相關(guān)基因TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）和生長因子樣模體黏液樣激素樣受體（F4/80）的mRNA表達(dá)水平均升高（F = 16.742，P = 0.006；

F = 17.743，P = 0.003；F = 8.492，P = 0.007）；與HFD組相比，HFD-IF組小鼠線粒體生物合成相關(guān)基因表達(dá)水平上升（Pgc-1a、Tfam和Nrf1分別為P = 0.003、P = 0.022、P = 0.021），炎癥相關(guān)基因表達(dá)下降（TNF-α、MCP-1和F4/80分別為P < 0.001、P < 0.001、P = 0.043）。

四、敲減SIRT1削弱IF減小高脂飲食喂養(yǎng)小鼠脂肪細(xì)胞體積和降低血脂的作用

通過尾靜脈注射AAV-shSirt1敲減SIRT1表達(dá)后，shSirt1-HFD組與shCtrl-HFD組脂肪細(xì)胞體積大小比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而shSirt1-HFD-IF組與對(duì)照組相比，脂肪質(zhì)量無明顯變化但細(xì)胞體積減小的程度有所下降（體積F = 17.993，P = 0.047；質(zhì)量F = 46.439，P =

0.881），見圖3A～B。敲減SIRT1后，IF降低HFD誘導(dǎo)的高血脂作用被減弱（IF后TG shCtrl vs. shSirt1：（82.30±2.12） mg/dL vs. （124.74±2.94）? mg/dL，F(xiàn) = 97.605， P < 0.001；TC shCtrl vs. shSirt1：（105.56±2.95） mg/dL vs. （144.83±5.10） mg/dL，F(xiàn) = 28.871， P = 0.002）。以上結(jié)果提示敲減SIRT1后，IF改善高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞體積增大和降低血脂的作用有所削弱。

五、敲減SIRT1減低間歇性禁食激活白色脂肪組織AMPK及FOXO1的作用

蛋白免疫印跡結(jié)果顯示，敲減SIRT1后，SIRT1的蛋白水平均降低（F = 9.653，P = 0.038；F = 11.307，P = 0.027），見圖4A。與之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同，shCtrl-HFD-IF組 FOXO1、p-AMPK的蛋白水平較shCtrl-HFD組增加（F = 7.468，P = 0.028；F = 15.313，P = 0.003），敲減SIRT1后shSirt1-HFD-IF組與shCtrl-HFD-IF組相比，可以看到IF上調(diào)的FOXO1、p-AMPK表達(dá)的作用減弱（FOXO1 P = 0.026、p-AMPK P = 0.012），見圖4B。

六、敲減SIRT1消除IF增加高脂飲食小鼠白色脂肪組織線粒體合成和炎癥的作用

RT-qPCR結(jié)果顯示，shCtrl-HFD-IF組與shCtrl-HFD組相比，線粒體功能相關(guān)基因如Tfam、Nrf1和Pgc-1a的mRNA表達(dá)均增加（F = 19.495，P < 0.001；F = 16.386，P = 0.008；F = 12.254，P =

0.002），炎癥相關(guān)基因MCP-1、F4/80和TNF-α的mRNA水平下調(diào)（F = 9.857，P = 0.014；F = 5.039，P = 0.050；F = 10.264，P = 0.047）。而敲減SIRT1后，與shCtrl-HFD-IF組相比，shCtrl-HFD-IF組IF的這種改善作用基本消失（Tfam P = 0.008、Nrf1 P < 0.001、Pgc-1a P = 0.018；MCP-1 P = 0.002、F4/80 P = 0.524、TNF-α P = 0.030）。見圖5。

討論

脂肪組織是具有能量?jī)?chǔ)存和分泌功能的器官，在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。脂肪組織線粒體功能與炎癥和許多跟肥胖相關(guān)的疾病發(fā)生有關(guān)，如脂肪肝、脂代謝紊亂、胰島素抵抗和糖尿病等［11-12］。IF作為一種越來越受到關(guān)注的飲食方式，已成為肥胖與代謝性疾病發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施研究的重要模型。既往研究顯示IF具有改善葡萄糖耐量、脂代謝紊亂、脂肪組織炎癥和延長壽命的作用，但具體機(jī)制尚不明確［13-14］。本研究顯示SIRT1在IF改善HFD誘導(dǎo)的脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，可能通過激活A(yù)MPK和FOXO1通路增加線粒體生物合成發(fā)揮抗炎作用。

本課題組的前期研究證實(shí)SIRT1作為受能量代謝調(diào)控的去乙?；鞍祝诟咧瑮l件下其在肝臟中的表達(dá)降低，禁食時(shí)表達(dá)上調(diào)［15-16］。在本研究中，白色脂肪組織中SIRT1的蛋白表達(dá)結(jié)果與既往研究結(jié)果相似，相關(guān)研究證實(shí)，SIRT1可通過調(diào)控脂肪組織和肝臟的Pgc-1a促進(jìn)線粒體生物合成，并能控制促炎基因轉(zhuǎn)錄從而調(diào)節(jié)脂肪組織炎癥程度［9， 17-18］。本研究顯示高脂誘導(dǎo)小鼠白色脂肪組織Pgc-1a、Tfam和Nrf1的表達(dá)降低，MCP-1、F4/80以及TNF-α的表達(dá)增加，提示存在線粒體功能障礙和脂肪炎癥，IF能改善上述基因的表達(dá)；然而尾靜脈注射AAV-shSirt1敲低小鼠SIRT1表達(dá)后，IF對(duì)上述線粒體功能及炎癥相關(guān)基因的作用被顯著減弱，提示SIRT1可能通過改善線粒體功能障礙、減輕機(jī)體組織炎癥程度而緩解機(jī)體代謝性疾病。

AMPK是機(jī)體的能量感受器，具有特異性調(diào)控線粒體生物過程的作用［19］。SIRT1是激活A(yù)MPK改善線粒體功能所必需的［8］。此外，SIRT1還通過上調(diào)FOXO1發(fā)揮抗自噬、抗氧化應(yīng)激和抗炎等作用［10-20］。本研究顯示，IF能上調(diào)HFD小鼠脂肪組織p-AMPK和FOXO1蛋白水平，但敲低SIRT1的表達(dá)后，IF上調(diào)p-AMPK、FOXO1表達(dá)的作用減弱，提示SIRT1通過激活A(yù)MPK和FOXO1參與IF改善肥胖脂肪組織線粒體功能和炎癥的機(jī)制。

綜上所述，IF可能通過調(diào)控脂肪組織線粒體功能和炎癥狀態(tài)從而改善肥胖，而SIRT1在其中起重要作用。本研究?jī)H探討了IF對(duì)白色脂肪組織的作用，需進(jìn)一步檢測(cè)其在組織代謝中的作用并通過體外實(shí)驗(yàn)更深入探討SIRT1在其中的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Pan X F， Wang L， Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol， 2021， 9（6）： 373-392.

［2］ Ahmed B， Sultana R， Greene M W. Adipose tissue and insulin resistance in obese. Biomed Pharmacother， 2021， 137： 111315.

［3］ Vasim I， Majeed C N， DeBoer M D. Intermittent fasting and metabolic health. Nutrients， 2022， 14（3）： 631.

［4］ Mitchell S J， Bernier M， Mattison J A， et al. Daily fasting improves health and survival in male mice independent of diet composition and calories. Cell Metab， 2019， 29（1）： 221-228.e3.

［5］ Chen C， Zhou M， Ge Y， et al. SIRT1 and aging related signaling pathways. Mech Ageing Dev， 2020， 187： 111215.

［6］ Pardo R， Velilla M， Herrero L， et al. Calorie restriction and SIRT1 overexpression induce different gene expression profiles in white adipose tissue in association with metabolic improvement. Mol Nutr Food Res， 2021， 65（9）： e2000672.

［7］ Kong S， Cai B， Nie Q. PGC-1α affects skeletal muscle and adipose tissue development by regulating mitochondrial biogenesis. Mol Genet Genomics， 2022， 297（3）： 621-633.

［8］ Han W M， Chen X C， Li G R， et al. Acacetin protects against high glucose-induced endothelial cells injury by preserving mitochondrial function via activating Sirt1/Sirt3/AMPK signals. Front Pharmacol， 2020， 11： 607796.

［9］ Lu C， Zhao H， Liu Y， et al. Novel role of the SIRT1 in endocrine and metabolic diseases. Int J Biol Sci， 2023， 19（2）： 484-501.

［10］ Wu Q J， Zhang T N， Chen H H， et al. The sirtuin family in health and disease. Signal Transduct Target Ther， 2022， 7（1）： 402.

［11］ Longo M， Zatterale F， Naderi J， et al. Adipose tissue dysfunction as determinant of obesity-associated metabolic complications. Int J Mol Sci， 2019， 20（9）： 2358.

［12］ Reyes-Farias M， Fos-Domenech J， Serra D， et al. White adipose tissue dysfunction in obesity and aging. Biochem Pharmacol， 2021， 192： 114723.

［13］ Li G， Xie C， Lu S， et al. Intermittent fasting promotes white adipose browning and decreases obesity by shaping the Gut Microbiota. Cell Metab， 2017， 26（4）： 672-685.e4.

［14］ Liu B， Page A J， Hatzinikolas G， et al. Intermittent fasting improves glucose tolerance and promotes adipose tissue remodeling in male mice fed a high-fat diet. Endocrinology， 2019， 160（1）： 169-180.

［15］ 許曉， 陳蕓芝， 徐芬， 等. 組蛋白乙酰化修飾調(diào)控NF-κB驅(qū)動(dòng)的PNPLA3基因表達(dá)的機(jī)制初探. 新醫(yī)學(xué)， 2021， 52（3）： 187-191.

［16］ Xu X， Deng X， Chen Y， et al. SIRT1 mediates nutritional regulation of SREBP-1c-driven hepatic PNPLA3 transcription via modulation of H3k9 acetylation. Genes Environ， 2022， 44（1）： 18.

［17］ Hang W， Shu H， Wen Z， et al. N-acetyl cysteine ameliorates high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease and intracellular triglyceride accumulation by preserving mitochondrial function. Front Pharmacol， 2021， 12： 636204.

［18］ Li D， Xing Z， Yu T， et al. Pogostone attenuates adipose tissue inflammation by regulating the adipocyte–macrophage crosstalk via activating SIRT1. Food Funct， 2022， 13（22）： 11853-11864.

［19］ Herzig S， Shaw R J. AMPK： guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol， 2018， 19（2）： 121-135.

［20］ Maissan P， Mooij E J， Barberis M. Sirtuins-mediated system-level regulation of mammalian tissues at the interface between metabolism and cell cycle： a systematic review. Biology， 2021， 10（3）： 194.

（收稿日期：2022-11-01）

（本文編輯：洪悅民）