樹脂基窩溝封閉劑材料的研究進(jìn)展

張 銘 綜述 孫 皎 汪 俊 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院兒童口腔科，口腔材料科* 上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，國家口腔醫(yī)學(xué)中心 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，上海 200011）

齲病是一種常見口腔慢性疾病，對全球人口健康構(gòu)成重大負(fù)擔(dān)。在6 歲以上兒童和青少年中，齲齒的發(fā)生主要集中在后牙的咬合面，其中窩溝齲占恒磨牙所有齲齒的90%[1]。窩溝封閉劑是預(yù)防兒童和青少年齲齒的重要防齲材料，它可以滲入牙釉質(zhì)的窩溝點(diǎn)隙，固化后形成阻隔細(xì)菌的屏障。多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，窩溝封閉劑能有效預(yù)防齲病的發(fā)生[2-6]。目前在臨床上主要使用兩種類型的窩溝封閉劑：樹脂基封閉劑和玻璃離子封閉劑[7]。由于樹脂基窩溝封閉劑具有操作便捷、物理性能穩(wěn)定、與牙齒外觀更匹配以及更高的保留率等優(yōu)點(diǎn)，已成為目前臨床上預(yù)防窩溝齲最常用的封閉劑。本文就樹脂基窩溝封閉劑材料近幾年的研究進(jìn)展作一綜述。

1 樹脂基封閉劑材料的主要成分、分類和存在問題

1.1 組成成分

樹脂基窩溝封閉劑的組成包括有機(jī)樹脂基質(zhì)、稀釋劑、無機(jī)填料、光引發(fā)劑和輔助劑等[3]。有機(jī)樹脂基質(zhì)是封閉劑的主要成分，目前應(yīng)用最多的是雙酚A-甲基丙烯酸縮水甘油酯（Bis-GMA）和氨基甲酸酯雙甲基丙烯酸酯(UDMA)。稀釋劑是能與樹脂基質(zhì)混溶性的單體，加入以降低樹脂粘度，目前最常用的是三乙二醇二甲基丙烯酸酯（TEGDMA）。無機(jī)填料主要由硅烷化硅石等無機(jī)粒子構(gòu)成，其作用包括提高材料的力學(xué)性能、X射線阻擋功能，減少樹脂的聚合收縮，以及改善材料的熱膨脹系數(shù)等。光引發(fā)劑體系主要由光引發(fā)劑（CQ）和胺類助引發(fā)劑組成，它們通過吸收特定波長的光能，產(chǎn)生自由基、陽離子等，進(jìn)而觸發(fā)單體的交聯(lián)固化過程。輔助劑（如著色劑、氟化物、涂料等）可用于提升封閉劑的性能、優(yōu)化其外觀等。

1.2 分類

樹脂基封閉劑通?？梢酝ㄟ^粘度、聚合方式和透明度3 種方式進(jìn)行分類[8]。根據(jù)粘度，樹脂基封閉劑可以分為有填料和無填料兩種類型。填料的添加可以增加硬度、抗壓強(qiáng)度和耐磨性，但可能會改變其滲透能力。無填料的樹脂封閉劑具有較低的粘度，能更好地滲透并保留在牙面的點(diǎn)隙裂溝中[9]。根據(jù)聚合方式，樹脂基封閉劑已經(jīng)發(fā)展出四代產(chǎn)品，從第一代的紫外光引發(fā)和第二代的化學(xué)固化，到第三代的可見光固化體系，現(xiàn)在在第三代的基礎(chǔ)上增加了氟化物，形成了第四代含氟窩溝封閉劑[10]。根據(jù)透明度樹脂基封閉劑可以分為不透明型和透明型[11]。在臨床操作和檢查過程中，不透明型窩溝封閉劑更容易觀察和發(fā)現(xiàn)，而透明型封閉劑可以是完全透明的，也可以是粉紅色或琥珀色。

1.3 臨床應(yīng)用中遇到的問題

盡管樹脂基封閉劑在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，但仍存在有待解決的問題：（1）微滲漏：微滲漏是導(dǎo)致臨床封閉失敗的主要原因之一。由于樹脂材料在固化時(shí)會產(chǎn)生聚合收縮，這將導(dǎo)致固化后的封閉劑與牙體組織之間形成微小縫隙，使口腔中的細(xì)菌、液體等能夠滲透到封閉劑的內(nèi)部或其下方，從而影響封閉的效果。（2）生物安全性問題：在樹脂基窩溝封閉劑固化時(shí)，部分單體可能未完全聚合并殘留于樹脂中，這些未聚合的單體可能從樹脂中溶出，進(jìn)而釋放到口腔，對人體造成潛在危害[12-13]（3）抗菌和再礦化性能不足：樹脂基材料比其他材料更容易導(dǎo)致口腔菌斑和生物膜的積累[5,14-15]，而市場上的傳統(tǒng)商用封閉劑除了添加少量的氟化物外，幾乎沒有顯著的抗菌或再礦化性能。

2 樹脂封閉劑材料的潛在生物毒性研究

窩溝封閉劑主要用于13 歲以下的兒童和青少年，由于封閉劑材料會直接與口腔接觸，因此全面了解其生物相容性和毒性至關(guān)重要。目前市場上的樹脂基封閉劑的樹脂基質(zhì)最常見的是雙甲基丙烯酸雙酚A 甘油酯（Bis-GMA），它是由雙酚A 通過酯化反應(yīng)得到的[16]。Bis-GMA 本身并不直接釋放雙酚A，但在口腔環(huán)境中，它可以通過與唾液中的酶進(jìn)行水解反應(yīng)來釋放雙酚A。雙酚A（又名BPA）是一種具有類雌激素效應(yīng)的工業(yè)化學(xué)品，對人類，特別是低齡患者，可能存在影響生育和生長發(fā)育的潛在毒性[12]。已有研究指出樹脂基牙科材料可能對牙體牙髓細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及人體的生殖和發(fā)育系統(tǒng)產(chǎn)生潛在毒性[17]。有學(xué)者系統(tǒng)性回顧了在牙科治療前后尿液中雙酚A 水平的研究[18]，結(jié)果顯示雙酚A 水平在治療后的24 h 內(nèi)上升。此外，Siemon 等[19]人在研究唾液和細(xì)菌降解Bis-GMA 和Bis-EMA 單體時(shí)，也觀察到雙酚A 的增加。同時(shí)封閉劑最常用的稀釋劑是TEGDMA，TEGDMA 作為小體積的柔性直鏈分子更容易從樹脂基質(zhì)內(nèi)部釋放并引起細(xì)胞毒性反應(yīng)。因此，在改進(jìn)封閉劑材料的過程中，尋找雙酚A和TEGDMA 的替代材料非常重要。

3 高生物安全性封閉劑材料的研究

雙酚A 的類雌激素效應(yīng)可能影響人體的內(nèi)分泌水平和生長發(fā)育，因此人們開始尋找一些合成生物基結(jié)構(gòu)的單體或聚合物來替代BPA，提高封閉劑材料的生物安全性和可持續(xù)性。常見的生物基結(jié)構(gòu)有丁香酚、異山梨醇等。丁香酚是從丁香油中提取的天然芳香化合物，具有抗菌、抗氧化和抗炎等活性。孫一男等[20]人以純天然產(chǎn)物丁香酚為原料，合成了兩種具有低雌激素效應(yīng)的生物基二（甲基）丙烯酸酯單體（BCF-EA、BCFGMA），并將其制備成相應(yīng)的牙科樹脂進(jìn)行理化性質(zhì)和細(xì)胞毒性測試，結(jié)果顯示新型BCF-EA 基和BCF-GMA 基牙科材料的各種理化性能和細(xì)胞活力均優(yōu)于Bis-GMA 基材料。異山梨醇（Isosorbide)是一種從淀粉中提取的糖基分子，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）歸類為 "無毒性、生物來源且可生物降解 "物質(zhì)。一項(xiàng)研究[16]合成了異山梨酯衍生物ISDB，以替代窩溝封閉劑材料中的Bis-GMA。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，基于ISDB 的封閉劑具有與商業(yè)封閉劑相當(dāng)?shù)睦砘阅?，而且在基于ISDB 的材料中未檢測到雌激素標(biāo)志物和BPA 的釋放。

4 抗菌樹脂基窩溝封閉劑材料的研究

傳統(tǒng)的樹脂基封閉劑通過添加氟化物來抑制脫礦過程并誘導(dǎo)牙齒再礦化，但根據(jù)以往的研究，氟化物的抗菌活性是有限的[21]。由于生物膜積累和邊緣微滲漏等問題，樹脂基材料可能為細(xì)菌入侵提供通道。因此，增強(qiáng)封閉劑的抗菌特性對于防止微環(huán)境中殘留細(xì)菌的增殖和破壞，以及抑制細(xì)菌黏附到牙齒表面非常重要。目前的研究表明，樹脂基封閉劑包含多種類型的抗菌添加劑，本文將其分為三大類進(jìn)行討論。

4.1 添加無機(jī)抗菌成分

無機(jī)抗菌劑主要由無機(jī)物質(zhì)構(gòu)成，通過多種方式和機(jī)制抑制或殺死微生物，例如在微生物表面沉積，通過釋放離子破壞細(xì)胞壁和膜，以及通過產(chǎn)生活性氧物引發(fā)的毒性機(jī)制等。目前添加的無機(jī)抗菌劑主要集中在金屬顆粒材料，如銀[22]、氧化鋅[23]和二氧化鈦[24]等。一項(xiàng)研究[25]合成了新型銀納米復(fù)合材料，并將其添加到商用封閉劑中，然后評價(jià)其體外和體內(nèi)的力學(xué)性能和生物安全性。結(jié)果顯示，在力學(xué)性能沒有顯著改變的同時(shí)，新型封閉劑對常見口腔細(xì)菌生物膜有較強(qiáng)的抗菌作用。

4.2 添加非季銨鹽類有機(jī)抗菌成分

非季銨鹽類有機(jī)抗菌成分具有直接抑制或殺死微生物的特性，例如洗必泰。一項(xiàng)研究[26]使用了裝載氯己定的納米管并將其添加到商用封閉劑中，然后評估了封閉劑的窩溝浸潤能力和微生物生長抑制區(qū)。結(jié)果顯示，與對照組相比，添加了洗必泰的封閉劑組形成的生物膜顯著減少。Tran[27]等人通過將有機(jī)硒(R-Se)聚合到封閉劑中，結(jié)果表明，當(dāng)硒濃度為0.25%及以上時(shí)，含有機(jī)硒的封閉劑可以減少多種細(xì)菌生物膜的形成。

4.3 添加季銨鹽類抗菌有機(jī)化合物

季銨鹽甲基丙烯酸酯（QAMs）是一類具有廣譜抗菌作用的陽離子化合物。季銨鹽甲基丙烯酸酯抗菌的機(jī)制主要是，其帶正電荷的季銨基團(tuán)能夠與帶負(fù)電荷的細(xì)菌胞膜發(fā)生作用，破壞電荷平衡，影響蛋白質(zhì)活性并對DNA 造成損害，最后導(dǎo)致細(xì)菌的溶解死亡。與釋放型抗菌材料相比，QAMs 能與樹脂基質(zhì)共聚，從而使其自身交聯(lián)在聚合物網(wǎng)絡(luò)中，以此延長其抗菌能力[28]。一項(xiàng)研究[29]在商用窩溝封閉劑中添加了改性的季銨單體二甲基氨基十二烷基甲基丙烯酸酯（DMADDM），并進(jìn)一步研究了其對唾液生物膜反應(yīng)和力學(xué)性能的影響。結(jié)果顯示，DMADDM 的加入改進(jìn)了材料的抗菌和抗微生物老化效果，表現(xiàn)出持久的抗菌作用。Albeshir[30]等人通過添加甲基丙烯酸二甲胺基十六烷基酯（DMAHDM）和無定形磷酸鈣納米顆粒（NACP），研發(fā)了一種新型的、具有抗菌特性的、低收縮應(yīng)力的流動(dòng)性納米復(fù)合材料，并對其機(jī)械性能和口腔生物膜特性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，與商用復(fù)合材料相比，在力學(xué)性能相當(dāng)?shù)那闆r下，新型復(fù)合材料能降低唾液微觀生物膜菌落形成的單位值，這提示了其在防止齲病中作為窩溝封閉材料的潛力。

5 再礦化樹脂基封閉劑的研究

齲病的形成是一個(gè)包括脫礦和再礦化循環(huán)的動(dòng)態(tài)過程。目前常用的方法是將磷酸鈣(CaP)、氟化物(F)、氮化硼納米管(BNN)、硅酸鈣(CS)和羥基磷灰石(HAP)等添加到樹脂基封閉劑中，以提高其再礦化能力[31]。一些研究[32]將水合硅酸鈣(hCS)加入到樹脂封閉劑中，并對其酸中和、鈣離子釋放以及機(jī)械和物理性能進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，與對照組相比，添加了水合硅酸鈣的封閉劑具有更優(yōu)良的鈣釋放性能和酸中和能力。Memarpour 等[33]對含無定形磷酸鈣(ACP)的窩溝封閉劑中鈣離子和磷酸根離子的釋放情況進(jìn)行了評估，并測定了這些離子在含酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣(CPP- ACP)溶液中的再釋放能力。結(jié)果顯示，在pH 值較低的環(huán)境中，含ACP 的窩溝封閉劑的鈣離子和磷酸根離子的初始釋放量更大。

6 總結(jié)和展望

樹脂基窩溝封閉劑是兒童和青少年重要的防齲材料之一，封閉劑能夠滲入牙釉質(zhì)的窩溝點(diǎn)隙，形成防護(hù)屏障，有效預(yù)防齲病的發(fā)生。然而，它們?nèi)悦媾R微滲漏、生物安全性、抗菌和再礦化性能不足等問題，需要進(jìn)一步研究和改進(jìn)。

未來樹脂基窩溝封閉劑的發(fā)展重點(diǎn)可能在以下幾個(gè)方面：（1）開發(fā)生物基合成的替代物質(zhì)，以減少對雙酚A 和TEGDMA 等有潛在毒性的材料的依賴，進(jìn)而改進(jìn)樹脂基材料的生物安全性；（2）開發(fā)更強(qiáng)大的抗菌樹脂基封閉劑，以有效減少微生物生長和細(xì)菌附著；（3）開發(fā)能提高封閉劑的再礦化能力的窩溝封閉劑，通過添加磷酸鈣、氟化物等成分，以促進(jìn)齲病初期脫礦的恢復(fù)?？傊?，樹脂基窩溝封閉劑研究是一個(gè)前景廣闊的領(lǐng)域，有待進(jìn)一步深入探索和研究。