早期胃癌診斷的研究進(jìn)展

張文麗，黃明海，羅雪梅

（1.吉首大學(xué)，湖南 吉首 416000 ；2.吉首大學(xué)第四臨床學(xué)院，湖南 懷化 418000）

胃癌（Gastric cancer，GC）是一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性增生。本病具有高患病率和高致死率。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020 年GC的發(fā)病率排名第五，致死率排名第四，亞洲報(bào)告的GC 發(fā)病率和致死率在全球最高[1]。EGC 定義為GC病變僅發(fā)生在黏膜或黏膜下層，未侵犯固有肌層，無論病變的大小或是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。大量研究表明，GC 患者的預(yù)后與臨床分期有關(guān)，EGC 患者的5年生存率高達(dá)90%，而晚期GC 患者的5 年生存率大約只有10%[2]。研究顯示，在我國(guó)GC 中，EGC 僅占約10%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于進(jìn)展期，相較于GC 同樣高發(fā)的日本，我國(guó)GC 患者的總體5 年生存率僅有20%（日本5 年生存率達(dá)60%）[3-4]。早期篩查及內(nèi)鏡下切除病灶是日本GC 患者存活率高的重要原因。GC的篩查方法包括血清腫瘤標(biāo)志物檢查、內(nèi)鏡檢查等。本文對(duì)EGC 的診斷方法進(jìn)行了總結(jié)，以期為臨床診治GC 提供參考。

1 血清學(xué)檢查

血清學(xué)檢查在早期發(fā)現(xiàn)和診斷GC 方面具有操作簡(jiǎn)單、安全性高、非侵入性等特點(diǎn)，因此，在GC 的早期篩查中起到了重要作用。下面就GC 早期診斷的血清學(xué)檢查方法進(jìn)行總結(jié)。

1.1 傳統(tǒng)的血清腫瘤標(biāo)志物

癌胚抗原和傳統(tǒng)的血清腫瘤標(biāo)志物，包括糖類抗原72-4（CA72-4）、糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原15-3（CA15-3）和糖類抗原12-5（CA12-5），主要在GC 的治療監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮作用，而不是早期發(fā)現(xiàn)或篩查[5]。雖然在GC 中可以發(fā)現(xiàn)CA72-4、CA19-9 等血清腫瘤標(biāo)志物水平升高，但它們既不敏感，也無特異性，并且通常是在晚期GC 中升高[5]。

1.2 血清胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）

PG 包括兩種同工酶原， 即胃蛋白酶原Ⅰ（Pepsinogen Ⅰ，PG Ⅰ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PepsinogenⅡ，PG Ⅱ），二者分別在胃的不同部位產(chǎn)生[6]。PG Ⅰ僅由胃底的主細(xì)胞分泌，而PG Ⅱ可由胃的各類腺體以及十二指腸布氏腺產(chǎn)生。血清PG 升高是胃萎縮的標(biāo)志，而不是GC 的標(biāo)志，但考慮到胃腺癌主要是在GC 癌前病變的背景下發(fā)生的，因此可以認(rèn)為PG是GC 風(fēng)險(xiǎn)的間接標(biāo)志。在日本，GC 篩查的標(biāo)準(zhǔn)廣泛認(rèn)同為PG Ⅰ≤70 μg/L 且PG Ⅰ/PG Ⅱ比值（PGR）≤3.0，其診斷萎縮性胃炎的敏感性達(dá)80%、特異性達(dá)70%[7]。我國(guó)關(guān)于PG Ⅰ、PGR 用于EGC 篩查的最佳臨界值仍未統(tǒng)一，主要在于血清PG 水平受研究對(duì)象的生活方式、生活環(huán)境、年齡、性別及幽門螺桿菌感染等因素影響有關(guān)[8]。但與國(guó)外研究一致的是，血清PG Ⅰ和PGR 水平下降提示患者有較高的GC 患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 血清胃泌素（Gastrin，GAS）

GAS 主要由胃竇的G 細(xì)胞和十二指腸近端黏膜細(xì)胞產(chǎn)生，其中絕大部分為胃泌素17（Gastrin-17，G-17），因此可以通過檢測(cè)血清G-17 水平推測(cè)GAS水平[9]。G-17 通過刺激胃酸分泌（主要是對(duì)低胃酸水平的反應(yīng)）和維持胃黏膜穩(wěn)態(tài)在胃生理中發(fā)揮重要作用[10]。有研究表明，慢性萎縮性胃炎引起的胃內(nèi)pH 值升高可能來自胃竇的G-17 分泌過多[11]。有報(bào)道稱，GC 患者的血清G-17 水平高于非GC 患者[12]。因此，血清G-17 水平升高通常被用于識(shí)別GC 高危人群。

1.4 新ABC 法

聯(lián)合檢測(cè)血清PG、G-17 被稱為“新ABC 法”。新ABC 法對(duì)比單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)在GC 的診斷中敏感性、特異性和準(zhǔn)確率均更高[13]。陳卿奇等[14]研究表明，血清中PG Ⅰ、PG Ⅱ、PGR 和G-17 聯(lián)合檢測(cè)診斷GC 的靈敏度和特異度分別達(dá)到了83.7% 和76.8%。因此，聯(lián)合檢測(cè)這些指標(biāo)可以提高GC 的陽性診斷率，從而提升GC 患者的治療效果和預(yù)后。

2 內(nèi)鏡診斷

目前，臨床診斷GC 的金標(biāo)準(zhǔn)為內(nèi)鏡及內(nèi)鏡下組織病理活檢。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用，EGC 的檢出率有了顯著提高。這些技術(shù)可使胃黏膜成像更加清晰，幫助醫(yī)生檢測(cè)和診斷EGC，從而及早發(fā)現(xiàn)潛在的病變并采取相應(yīng)的治療手段。

2.1 白光內(nèi)鏡（Whitelightendoscopy，WLE）

WLE 是臨床診斷EGC 的主要方法之一。WLE可以觀察EGC 病灶表面的色調(diào)、邊界、形態(tài)、顏色、腸上皮化生和（或）萎縮、自發(fā)性出血、潰瘍、白色不透明物質(zhì)等特征，輔助EGC 的診斷[15]。研究表明，WLE 診斷EGC 的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為57.33% ～71.2%、50.00% ～99.1% 和25.58% ～97.1%[16]。盡管WLE 的分辨率有限，但其操作簡(jiǎn)便，適用于快速篩查可疑病變，能夠?yàn)榘l(fā)現(xiàn)EGC 提供線索，并且臨床上可以結(jié)合染色內(nèi)鏡等檢查進(jìn)一步明確病變性質(zhì)，避免資源浪費(fèi)[16]。

2.2 色素內(nèi)鏡

色素內(nèi)鏡是指內(nèi)鏡檢查時(shí)將染色劑或染料配置成一定濃度的溶液對(duì)消化道黏膜進(jìn)行染色，以提高組織的可視化、表征和診斷可靠性的一種內(nèi)鏡檢查方法。染色劑或染料溶液分為可吸收性的、造影劑的和活性的。吸收性的染色劑被胃腸道的特定上皮細(xì)胞吸收。造影劑染色不被吸收，而是聚集在黏膜縫隙中，突出組織的形態(tài)和黏膜的不規(guī)則性?；钚匀旧珓┠軌蚋鶕?jù)組織內(nèi)的化學(xué)環(huán)境作出反應(yīng)，并依據(jù)酸性或堿性發(fā)生顏色變化。常用內(nèi)鏡染料有亞甲藍(lán)、靛胭脂、剛果紅、酚紅、醋酸等[17]。在日本，主要使用亞甲基藍(lán)的色素內(nèi)鏡技術(shù)用于早期發(fā)現(xiàn)胃部病變[18]。大量研究顯示，在診斷EGC 和GC 癌前病變方面，色素內(nèi)鏡比標(biāo)準(zhǔn)WLE 具有更高的準(zhǔn)確率、特異性及敏感性[17]。

2.3 電子染色內(nèi)鏡

2.3.1 窄帶成像技術(shù)（Narrow band imaging，NBI）NBI 利于黏膜表面的檢查，在胃鏡檢查特別是EGC 的診斷中應(yīng)用廣泛。其原理是：光的穿透深度與波長(zhǎng)有關(guān)，波長(zhǎng)越短，穿透越淺，形成了胃黏膜表面的對(duì)比度，有利于胃黏膜細(xì)節(jié)的可視化[19]。有研究表明，NBI 對(duì)GC、胃腺瘤、腸化生等局灶性胃部病變有很好的鑒別價(jià)值，特別是在結(jié)合光學(xué)放大的情況下[19]。有研究報(bào)道，放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像（ME-NBI）診斷EGC 的敏感性在60% ～97% 之間[20]。

2.3.2 富士能智能電子分光技術(shù)（Fuji intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE） FICE 是新開發(fā)的計(jì)算虛擬色素內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，可按波長(zhǎng)分解圖像，然后直接生成具有增強(qiáng)黏膜表面對(duì)比度的重建圖像。FICE 可以識(shí)別胃部病變，精確測(cè)量病變的大小，獲得高質(zhì)量的形態(tài)學(xué)診斷依據(jù)。FICE 通過可改變?nèi)肷涔獾牟ㄩL(zhǎng)范圍來控制光線的穿透程度，將接收到的光譜信息進(jìn)行圖像合成，觀察胃黏膜表面的細(xì)微結(jié)構(gòu)，不需要使用染色劑，且操作簡(jiǎn)單，可見黏膜下血管[18]。研究表明，F(xiàn)ICE 可清晰觀察胃黏膜病變與正常組織的界限，結(jié)合放大內(nèi)鏡（ME）可提高EGC 的診斷準(zhǔn)確性[21]。

2.4 超聲內(nèi)鏡（Endoscopicultrasonography，EUS）

EUS 是一種將內(nèi)鏡與超聲結(jié)合在一起的診斷技術(shù)，能夠借助高頻超聲探頭直接觀察胃黏膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)，并具有放大功能，可以發(fā)現(xiàn)微小病灶[22]。EUS 可以在圖像上顯示整個(gè)胃壁層，是預(yù)測(cè)GC 浸潤(rùn)深度最準(zhǔn)確的工具。與常規(guī)內(nèi)鏡相比，EUS 具有更高的診斷敏感性、特異性和總體準(zhǔn)確性。特別是在特異性方面，EUS 比傳統(tǒng)內(nèi)鏡具有更顯著的診斷優(yōu)勢(shì)（83.3% 比59.8%）[23]。研究表明，EUS 有助于GC 的檢出和分期，為患者治療方案的制定和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

2.5 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（Confocallaserendomicroscopy，CLE）

CLE 是一種全新的顯微內(nèi)窺成像技術(shù)，可在內(nèi)鏡檢查的同時(shí)進(jìn)行組織學(xué)診斷，因此也被稱為“光學(xué)活檢”[24]。CLE 對(duì)GC 的早期診斷起著重要作用。但CLE也存在一定的局限性，如探測(cè)深度僅能掃描至黏膜層，不利于診斷EGC 的浸潤(rùn)深度[21]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果表明，CLE 診斷EGC 的靈敏度和特異度分別達(dá)到了91% 和99%。

2.6 自體熒光內(nèi)鏡

自體熒光內(nèi)鏡是利用特定波長(zhǎng)的光照射組織，使腫瘤細(xì)胞組織和周圍正常細(xì)胞組織發(fā)射出不同光譜，從而得到成像結(jié)果。自體熒光內(nèi)鏡分為外源性和內(nèi)源性兩種熒光內(nèi)鏡[25]。內(nèi)源性熒光內(nèi)鏡利用人體的熒光基團(tuán)，在特定波段的照射下自發(fā)產(chǎn)生熒光的原理使癌變組織在成像結(jié)果中呈現(xiàn)紅色，而正常組織則呈現(xiàn)綠色。這是基于癌變組織與正常組織在熒光特性上的差異[25]。戈之錚等[26]研究指出，使用自體熒光內(nèi)鏡技術(shù)可將消化道早期癌的檢出率提高至86.7%。自體熒光內(nèi)鏡技術(shù)在指導(dǎo)臨床活檢方面也具有較高的精準(zhǔn)性，對(duì)于提高EGC 的檢出率至關(guān)重要。

3 小結(jié)

GC 具有較高的發(fā)病率和致死率，是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。早期治療是降低GC 患者死亡率的關(guān)鍵。然而，目前我國(guó)的EGC 診斷水平相比一些發(fā)達(dá)國(guó)家仍有明顯差距。積極發(fā)展與提高GC 的早期診斷技術(shù)對(duì)于提升我國(guó)GC 患者的生存率至關(guān)重要。臨床對(duì)于EGC 的篩查需要進(jìn)一步探索，找到切實(shí)可行的方法，準(zhǔn)確識(shí)別EGC 并及時(shí)予以治療，最大限度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。