早產(chǎn)兒早期營(yíng)養(yǎng)與支氣管肺發(fā)育不良的相關(guān)性分析

丘明華,梁玉美,周威威,藍(lán)錦云,孟子達(dá),邱雁青

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科,廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西百色 533000)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是導(dǎo)致早產(chǎn)兒出生后長(zhǎng)期依賴氧療的首位疾病,尤其是對(duì)于極低出生體重兒和超低出生體重兒(extremely low birth weight,ELBW)。近十余年,隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,早產(chǎn)兒存活率明顯提高,其眾多嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率均有下降趨勢(shì),但BPD發(fā)生率卻呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)[1]。臨床上,早產(chǎn)兒的BPD防治主要以產(chǎn)前激素、肺表面活性物質(zhì)、無創(chuàng)通氣、咖啡因、維生素A、營(yíng)養(yǎng)支持及液體限制等方案聯(lián)合應(yīng)用,這些措施可顯著降低早產(chǎn)兒死亡率,但BPD發(fā)生率仍高[2]。目前多數(shù)營(yíng)養(yǎng)問題在BPD患兒研究中通常僅限于診斷后治療,而早期預(yù)防性營(yíng)養(yǎng)干預(yù)不僅能改善早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng),也有利于改善患兒器官發(fā)育,有機(jī)會(huì)成為預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的重要手段之一[3]。本研究探討早產(chǎn)兒早期營(yíng)養(yǎng)與BPD的相關(guān)性,期望為BPD高?；純涸缙跔I(yíng)養(yǎng)管理提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源選取2016年12月—2021年12月在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院NICU住院治療,且胎齡<32周的195例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn),分為BPD組46例,非BPD組149例,為了減少偏倚,根據(jù)胎齡對(duì)BPD組及非BPD組進(jìn)行分組,并對(duì)非BPD組編號(hào),使用隨機(jī)數(shù)字表從非BPD組中選取與BPD組胎齡及例數(shù)相匹配的病例作為對(duì)照組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)出生胎齡<32周;(2)出院時(shí)糾正胎齡≥36周;(3)入院時(shí)間<出生后24小時(shí);(4)出院時(shí)能自行完成奶量并耐受;(5)住院資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)先天性畸形：氣管食管瘺、膈疝、復(fù)雜性先天性心臟病(如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損)等;(2)遺傳代謝性疾病或染色體異常;(3)存在外科疾病轉(zhuǎn)至外科治療;(4)入院時(shí)間>出生后24小時(shí);(5)住院期間死亡;(6)自動(dòng)出院,臨床資料不完整者。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年NICHD關(guān)于BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn),出生胎齡<32周的早產(chǎn)兒,伴有影像學(xué)證實(shí)的持續(xù)性肺實(shí)質(zhì)病變,校正胎齡36周時(shí)至少連續(xù)3天需要以下呼吸支持和FiO2才能維持氧飽和度在0.90～0.95。(1)Ⅰ度采用FiO2為0.21的經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure,NCPAP)、無創(chuàng)間歇正壓通氣(noninvasive intermittent positive pressure ventilation,NIPPV)和流量≥3 L/min的鼻導(dǎo)管;FiO2為0.22～0.29及流量1～3 L/min的鼻導(dǎo)管或頭罩吸氧;FiO2為0.22～0.70及流量<1 L/min的鼻導(dǎo)管;(2)Ⅱ度采用FiO2為0.21的有創(chuàng)間歇正壓通氣;FiO2為0.22～0.29的NCPAP、NIPPV和流量≥3 L/min的鼻導(dǎo)管;FiO2≥0.30的流量1～3 L/min的鼻導(dǎo)管或頭罩吸氧;FiO2>0.70及流量<1 L/min的鼻導(dǎo)管;(3)Ⅲ度采用FiO2>0.21的有創(chuàng)IPPV;FiO2≥0.30的NCPAP、NIPPV和流量≥3 L/min的鼻導(dǎo)管;(4)ⅢA度因持續(xù)性肺實(shí)質(zhì)疾病和呼吸衰竭而早期死亡(14日齡至糾正胎齡<36周),排除因壞死性小腸結(jié)腸炎、重度腦室內(nèi)出血、敗血癥等其他原因死亡者。

1.5 資料收集早產(chǎn)兒一般臨床資料：胎齡、出生體重、性別;早期營(yíng)養(yǎng)資料：開奶時(shí)間,第7天和第14天的奶量、熱卡、液體量、氨基酸、脂肪乳及碳水化合物攝入情況,靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間;用于評(píng)估或換算的資料：第7天體重、第14天體重、糾正胎齡36周氧療類型。(注：總營(yíng)養(yǎng)素為靜脈營(yíng)養(yǎng)素加上奶營(yíng)養(yǎng)素,例：總氨基酸=靜脈氨基酸+奶氨基酸)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料符合納入標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒共195例。BPD組46例(男性35例,占比76.1%),其中胎齡<28周12例(26.1%),28～29周5例(10.9%),>29～30周7例(15.2%),>30～31周10例(21.7%),>31～32周12例(26.1%);出生體重<1000 g有12例(26.1%),1000～1500 g有25例(54.3%),>1500 g有9例(19.6%)。非BPD組共149例(男性86例,占比57.7%),其中胎齡<28周6例(4.0%),28～29周27例(18.1%),>29～30周28例(18.8%),>30～31周49例(32.9%),>31～32周39例(26.2%);出生體重<1000 g有4例(2.7%),1000～1500 g有101例(67.8%),>1500 g有44例(29.5%)。

2.2 BPD組與對(duì)照組一般資料比較為了減少偏倚,依據(jù)胎齡<29周、29～30周、>30～31周、>31～32周對(duì)BPD組及非BPD組進(jìn)行分層并隨機(jī)抽樣,最終獲得GA<26、26≤GA<27、27≤GA<28、28≤GA<29、29≤GA<30、30≤GA<31、31≤GA<32的BPD組例數(shù)分別有1、4、7、5、7、10、12例,對(duì)照組分別有0、2、4、11、7、10、12例。對(duì)BPD組與對(duì)照組一般資料行單因素分析,結(jié)果顯示：性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、剖宮產(chǎn)、多胎、使用過產(chǎn)前激素、胎膜早破、窒息史、母孕高血壓史,兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 BPD組與對(duì)照組早期營(yíng)養(yǎng)單因素分析BPD組開奶時(shí)間較晚,第7天奶量少、熱卡低、總氨基酸量低、總脂肪乳量低、總碳水化合物量低,第14天奶量少、總/靜脈氨基酸量高、靜脈脂肪乳量高、靜脈碳水化合物量高,靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng),兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第7天液體量、靜脈氨基酸量、靜脈脂肪乳量、靜脈碳水化合物量,第14天總熱卡、液體量、總脂肪乳量、總碳水化合物量,兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 BPD組與對(duì)照組一般資料比較

表2 BPD組與對(duì)照組早期營(yíng)養(yǎng)狀況比較

2.4 BPD組與對(duì)照組早期營(yíng)養(yǎng)logistic回歸分析將開奶時(shí)間、第7天奶量、熱卡、總氨基酸量、總脂肪乳量、總碳水化合物量及第14天總/靜脈氨基酸量、靜脈脂肪乳量、靜脈碳水化合物量、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間納入logistic回歸分析,結(jié)果顯示：早開奶(OR：0.965,95%CI：0.933～0.999,P=0.043)、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間短(OR：0.841,95%CI：0.749～0.945,P=0.004)是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的保護(hù)因素。見表3。

表3 logistic回歸分析

3 討 論

BPD是早產(chǎn)兒最常見的一種慢性肺部疾病,有關(guān)發(fā)病率的報(bào)道在不同國(guó)家和地區(qū)有所不同。2010年STOLL等[4]報(bào)道胎齡在22～28周的早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率為42%,并且發(fā)現(xiàn)胎齡越小其發(fā)病率越高。我國(guó)對(duì)于BPD發(fā)生率的多中心研究在不同時(shí)間段差異比較大[5-7],考慮與我國(guó)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療技術(shù)水平等密切相關(guān),因?yàn)槭畮啄昵癊LBW患兒的救治率并不高,未得到救治的早產(chǎn)兒并不納入BPD發(fā)生率統(tǒng)計(jì)。2011年早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良調(diào)查協(xié)助組調(diào)查顯示[5],ELBW的BPD發(fā)生率為19.3%。2015年國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)多中心研究報(bào)道顯示[7],ELBW的BPD發(fā)生率為48.1%。2019年廣東省超未成熟兒與ELBW患兒臨床救治分析顯示[6],BPD發(fā)生率為72.2%。本次研究資料顯示,我院近5年胎齡<32周早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率為23.6%(46/195),BPD發(fā)生率與出生胎齡、出生體重呈負(fù)相關(guān),其中孕28周以下早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率高達(dá)66.7%(12/18),ELBW患兒的BPD發(fā)生率高達(dá)75.0%(12/16),與上述2019年廣東省報(bào)道相似。本次研究為了減少選擇偏倚,對(duì)總體資料進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣,獲得BPD組與對(duì)照組,兩組一般資料的單因素分析顯示組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

BPD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,影響B(tài)PD發(fā)病的因素包含在產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后三個(gè)階段,其中營(yíng)養(yǎng)管理因素對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的跨度長(zhǎng)。早期營(yíng)養(yǎng)供給不足會(huì)促使患兒肺重量減輕,肺泡趨于簡(jiǎn)單化,進(jìn)而影響肺泡生理、生化功能[8]。國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道顯示[9-11],早產(chǎn)兒早期營(yíng)養(yǎng)與BPD的發(fā)生相關(guān),早期積極營(yíng)養(yǎng)可以增加患兒對(duì)疾病的耐受程度,大大減少患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)后營(yíng)養(yǎng)狀況被認(rèn)為是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,尤其是第一周的高液體量及低能量供應(yīng),本次資料提示BPD組第7天熱卡低于對(duì)照組,與目前的觀點(diǎn)一致[12-14]。筆者對(duì)資料進(jìn)行單因素分析后發(fā)現(xiàn)：BPD組開奶時(shí)間晚于對(duì)照組,第7天和第14天奶量攝入更低,提示BPD組患兒早期喂養(yǎng)延遲和喂養(yǎng)不耐受,與PATEL等[15]的研究結(jié)果一致。早期喂養(yǎng)能促進(jìn)胃腸激素分泌,并可以為早產(chǎn)兒補(bǔ)充大量維生素A與維生素E,有利于防治早產(chǎn)兒的BPD[16]。目前認(rèn)為,生命體征平穩(wěn)的早產(chǎn)兒出生后12小時(shí)內(nèi)需要盡早開奶,當(dāng)無法獲取母乳時(shí),如果有母乳庫,第二選擇是使用消毒過的母乳。筆者將開奶時(shí)間因素納入logistic回歸模型,發(fā)現(xiàn)早開奶有利于降低早產(chǎn)兒BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR：0.965,95%CI：0.933～0.999,P=0.043)。因此,對(duì)于BPD高風(fēng)險(xiǎn)患兒應(yīng)該盡早開奶,出生后一周內(nèi)提供較高的熱卡,并盡量增加胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的熱卡占比。

氨基酸、脂肪乳、碳水化合物的能量供應(yīng)充足是BPD高風(fēng)險(xiǎn)患兒增加疾病耐受程度以及損傷后修復(fù)的重要基礎(chǔ)。筆者對(duì)資料進(jìn)行單因素分析后顯示：BPD組第7天總氨基酸量、總脂肪乳量、總碳水化合物量均低于對(duì)照組,與目前觀點(diǎn)一致。積極的蛋白質(zhì)供應(yīng)有益于小胎齡兒肺成熟及損傷后修復(fù),也能改善患兒體格生長(zhǎng)及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,胎齡越小對(duì)于蛋白質(zhì)需求越高,蛋白質(zhì)供應(yīng)不足會(huì)加大高風(fēng)險(xiǎn)患兒BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。早產(chǎn)兒多不飽和脂肪酸在出生后早期快速下降,而亞油酸水平呈現(xiàn)上升趨勢(shì),被認(rèn)為與BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[18]。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),母親給予高二十二碳六烯酸飲食,可使出生體重<1250 g早產(chǎn)兒的BPD發(fā)病率下降12%[19]。碳水化合物是機(jī)體的重要能源物質(zhì),有超過一半以上的能量來源于碳水化合物,但對(duì)于新生兒需要嚴(yán)格控制碳水化合物的熱卡占比,因?yàn)樘妓衔飻z入過多可增加患兒氧耗、二氧化碳生成增多及靜息代謝增強(qiáng)[20]。因此,在控制合理的能量占比基礎(chǔ)上,早產(chǎn)兒出生后一周以內(nèi)充足的氨基酸、脂肪乳及碳水化合物的攝入有利于防治BPD的發(fā)生,但添加的最大量需要嚴(yán)格按照相關(guān)喂養(yǎng)指南?？蓞⒖?020年我國(guó)對(duì)早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良營(yíng)養(yǎng)管理達(dá)成共識(shí),對(duì)于BPD高風(fēng)險(xiǎn)患兒,應(yīng)盡早提供1.5～2.0 g/(kg·d)的氨基酸,并在2～3天達(dá)3.5 g/(kg·d);出生后第1天給予脂肪乳劑1.0 g/kg,以每日0.5～1.0 g/kg速度增加,第3～4天達(dá)到每日3 g/kg;糖速不應(yīng)超過12 mg/(kg·min),當(dāng)合并高碳酸血癥時(shí)糖速不應(yīng)超過10～12 mg/(kg·min)[20]。

本研究數(shù)據(jù)顯示,BPD組第14天靜脈氨基酸量、靜脈脂肪乳量、靜脈碳水化合物量高于對(duì)照組,奶量少于對(duì)照組,但總熱卡攝入量差異不大,可以推測(cè)出BPD組第14天靜脈營(yíng)養(yǎng)攝入量大于對(duì)照組,且與胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)攝入少有關(guān)。BPD組第14天總氨基酸攝入量較高,主要是受靜脈攝入量較高的影響,可能與氨基酸攝入量占比多有關(guān),但仍有必要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。單純的胃腸內(nèi)喂養(yǎng)并不能滿足早產(chǎn)兒早期生存所需,早期積極的靜脈營(yíng)養(yǎng)是患兒充足能量供給的重要保障,能夠改善患兒生長(zhǎng)發(fā)育,加速患兒向經(jīng)口喂養(yǎng)方式的轉(zhuǎn)化,并有利于改善疾病預(yù)后[11]。但過于依賴靜脈營(yíng)養(yǎng),可能會(huì)引起靜脈炎、代謝紊亂、腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積及器官功能損害等,且患兒更容易合并有胃腸道喂養(yǎng)不耐受[21]。我國(guó)多位學(xué)者對(duì)BPD危險(xiǎn)因素進(jìn)行前瞻性或回顧性分析,均發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒BPD程度越嚴(yán)重靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間越長(zhǎng)[22-23]。筆者結(jié)合對(duì)資料的logistic回歸分析結(jié)果顯示：靜脈營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用時(shí)間短有利于降低早產(chǎn)兒BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上,出生后一周內(nèi)高熱卡、氨基酸、脂肪乳及碳水化合物攝入量有利于早產(chǎn)兒防治BPD,早開奶及靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間短能夠降低早產(chǎn)兒BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)該盡早過渡至全胃腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。由于本次研究為單中心回顧性研究,納入病例數(shù)較少,筆者雖然盡可能控制了資料的基線信息,但仍不能排除受患兒其他疾病等因素影響所致偏倚可能,尤其是液體量的攝入分析在抽樣后的比較中并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與目前多數(shù)觀點(diǎn)并不一致,可能與臨床管理模式的一致性或更高液體量帶來更高熱卡、氨基酸、脂肪乳及碳水化合物等有關(guān),但仍需要有多中心、前瞻性的大規(guī)模研究進(jìn)行證明。由于BPD發(fā)生發(fā)展是個(gè)持續(xù)性過程,而BPD的診斷是有明確時(shí)間節(jié)點(diǎn),本次研究中筆者不能明確患兒BPD的出現(xiàn)與早期營(yíng)養(yǎng)管理的因果關(guān)系,期望有學(xué)者能夠?qū)PD動(dòng)物模型進(jìn)行不同喂養(yǎng)模式后的BPD病情變化進(jìn)一步分析,甚至對(duì)BPD高風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)物模型給予不同喂養(yǎng)模式后是否出現(xiàn)BPD進(jìn)行前瞻性分析。