利用大腸桿菌工程菌低成本發(fā)現(xiàn)抗分枝桿菌藥物

結(jié)核分枝桿菌（Mtb）抑制劑的全細(xì)胞篩選因病原體的緩慢生長(zhǎng)和生物防護(hù)要求而變得復(fù)雜。在這里，研究人員提出了一種在大腸桿菌工程菌中檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌藥物靶標(biāo)的合成生物學(xué)框架。研究構(gòu)建了目標(biāo)必需替代大腸桿菌（TESEC），將其中一種必需代謝酶刪除，并使用功能相似的Mtb衍生物取代，將細(xì)菌生長(zhǎng)與目標(biāo)酶的活性聯(lián)系起來(lái)。對(duì)結(jié)核分枝桿菌丙氨酸外消旋酶（Alr）的TESEC 模型進(jìn)行高通量篩選，結(jié)果顯示苯那普利是一種靶向抑制劑，且這一結(jié)果在全細(xì)胞Mtb篩選中得到了驗(yàn)證；體外生化分析表明，它與臨床Alr抑制劑不同，其機(jī)制是非競(jìng)爭(zhēng)性的。研究通過(guò)對(duì)TESEC菌株進(jìn)行4個(gè)額外靶點(diǎn)的表征，建立了TESEC用于藥物發(fā)現(xiàn)的可擴(kuò)展性。