藥物性肝損傷，您了解多少？

文 陳迎曉 盧明芹 教授（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染內(nèi)科）

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。在臨床工作中經(jīng)常碰到患者服用某些藥物后出現(xiàn)藥物性肝損傷，有些藥物是比較明確會(huì)引起肝損傷的，比如抗結(jié)核藥物、化療藥物等，而某些藥物比如婦科調(diào)經(jīng)、骨科壯骨之類的中藥，甚至有些標(biāo)榜美容養(yǎng)顏強(qiáng)身健體的保健品往往讓人忽略其也有損肝的副作用。臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命。DILI可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重疾病的患者身上；可發(fā)生在用藥超量時(shí)，也可發(fā)生在正常用量的情況下。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，DILI已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，但到目前為止仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。

哪些藥容易引起藥物性肝損傷？

已知全球有 1100 多種上市藥物具有潛在肝毒性，幾乎遍及各類藥物。西藥中常見抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗腫瘤藥物、降糖藥物、心血管藥物、抗精神病抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜藥物、抗甲亢藥物。很多人以為中藥溫和安全無毒，事實(shí)上中藥引起藥物性肝炎也很普遍，有肝毒性的包括土三七、大黃、何首烏、蒼耳子、雷公藤、斑蝥、野百合、天花粉、艾葉等。此外，日常生活中注重養(yǎng)生保健及愛美的人士注意了，保健品、化學(xué)染發(fā)劑、減肥藥品、美容藥物也都可能引起藥物性肝炎。

哪些人容易出現(xiàn)藥物性肝損傷？

DILI 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未充分闡明。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過程包括Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝，也就是轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有多態(tài)性，因此，不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。藥物主要通過兩種機(jī)制來造成肝損傷：

①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測(cè)的，也稱固有型 DILI。隨著用藥劑量的增加肝損傷副作用也增大。

②機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，包括過敏性及代謝性。機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程無相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對(duì)大多數(shù)人是安全的，是不可預(yù)測(cè)的，類似于人群對(duì)青霉素的反應(yīng)，有些人用青霉素后會(huì)出現(xiàn)過敏性休克，有些人用很大劑量也不出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

那么到底哪些人容易出現(xiàn)藥物性肝損傷呢？包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)等的基因多態(tài)性與DILI 相關(guān)。不同的患者對(duì) DILI 的易感性可能存在差異。非遺傳學(xué)因素：①年齡：高齡可能是重要易感因素。②性別：女性可能對(duì)某些藥物表現(xiàn)出更高的易感性，且易于慢性化。中藥、保健品等引起的肝損傷在女性中也更多見。③妊娠：妊娠期 DILI 常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等。④基礎(chǔ)疾病：本身有基礎(chǔ)肝病的患者如慢性乙肝、慢性丙肝可增加藥物性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)。自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)藥物性肝炎的易感性，并容易使藥物性肝炎變慢性。糖尿病、腫瘤、心臟病也是慢性藥物性肝炎的可能危險(xiǎn)因素。

藥物性肝病臨床表現(xiàn)通常無特異性，可以表現(xiàn)為任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損傷約占90%以上。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有肝功能異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、惡心、厭油膩食物及上腹不適等消化道癥狀，有部分人可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚眼白發(fā)黃，尿色加深，皮膚瘙癢，如果出現(xiàn)急性肝衰竭還會(huì)出現(xiàn)鼻腔牙齦出血、皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，肝腹水、肝昏迷導(dǎo)致死亡。由于早期癥狀類似胃病，容易誤診為胃炎，所以服藥過程中如果出現(xiàn)這種癥狀建議盡早查肝功能。慢性DILI 指發(fā)病6個(gè)月后，血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。慢性 DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）及肝臟腫瘤等少見肝損傷類型。SOS/VOD 可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。

如何判斷是否有藥物性肝損傷？

DILI需要先通過細(xì)致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，排除各型急慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類疾病。再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。尤其是用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；病程長短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)。值得注意的是當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的DILI 易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重從而引起的肝損傷，需注意不要漏診，必要時(shí)可考慮肝穿刺活檢協(xié)助診斷。

出現(xiàn)了藥物性肝損傷怎么辦？

DILI 的基本治療原則是：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù) DILI 的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）急性或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

（1）立即停藥：一旦確診或懷疑與藥有關(guān)，應(yīng)立即停用一切可疑的損肝藥物，多數(shù)病例在停藥后能恢復(fù)。約 95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為 急性或亞急性肝衰竭。

（2）支持治療：囑患者注意休息，對(duì)重癥患者應(yīng)絕對(duì)臥床休息。補(bǔ)充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)

（3）解毒治療：急性中毒的患者可采取洗胃、導(dǎo)瀉等措施消除胃腸殘留的藥物，必要時(shí)采用血液透析、血液灌流等方法快速去除體內(nèi)的藥物；N-乙酰半胱氨酸（NAC）可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。

（4）保肝治療：根據(jù)患者的臨床情況可適當(dāng)選擇保肝藥物治療，包括以抗炎保肝為主的甘草酸制劑類、水飛薊素類；抗自由基損傷為主的還原型谷胱甘肽；保護(hù)肝細(xì)胞膜為主的多烯磷脂酰膽堿 ；促進(jìn)膽紅素及膽汁酸代謝的腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸；癥狀嚴(yán)重者在沒有禁忌癥的情況下可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。原則上要盡可能的精簡(jiǎn)用藥。

（5）肝衰竭的治療：包括內(nèi)科支持治療、必要時(shí)可考慮人工肝支持療法。對(duì)病情嚴(yán)重，進(jìn)展較快者，肝移植可能是唯一有效的治療措施。

藥物性肝損傷能治好嗎？

急性DILI大多預(yù)后良好，停藥后能基本可治愈，但如果進(jìn)展為急性肝衰竭，病死率較高，需要肝移植。慢性 DILI 的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型 DILI 一般在停藥3個(gè)月～3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。

如何預(yù)防藥物性肝損傷？

我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI 的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，尤其是要消除中藥、保健品無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。治療原發(fā)病期間遵照醫(yī)師醫(yī)囑用藥，切忌自行改變藥物的劑量和療程，定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀及早就醫(yī)，能有效減少或及時(shí)診治藥物性肝損傷。