視網(wǎng)膜靜脈周圍炎中西醫(yī)藥物診治的研究進(jìn)展

何乾尚 黃鎖義

(右江民族醫(yī)學(xué)院 1附屬西南醫(yī)院暨百色市人民醫(yī)院眼科，廣西 百色 533000；2藥學(xué)院；3廣西高校右江流域特色民族藥研究重點實驗室)

視網(wǎng)膜靜脈周圍炎，即Eales病或青年復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜玻璃體積血。該病首先由英國學(xué)者發(fā)現(xiàn)并定義為視網(wǎng)膜靜脈疾病，后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜動靜脈均存在炎性反應(yīng)，且病因不明，暫將其歸類為一類具有視網(wǎng)膜周圍血管異?；蜓仔苑磻?yīng)、反復(fù)性出血等表現(xiàn)的臨床綜合征〔1〕。由于本病較為少見，國內(nèi)對該病的報道較少?，F(xiàn)為進(jìn)一步研究視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的發(fā)病及診治，本文對視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 視網(wǎng)膜靜脈周圍炎概況

2007版國內(nèi)視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的分期標(biāo)準(zhǔn)將視網(wǎng)膜靜脈周圍炎分類為4個時期。周必業(yè)等〔2〕根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更詳細(xì)的分期：Ⅰ期：即炎癥期，視網(wǎng)膜大小靜脈血管周圍炎癥伴淺層出血。Ⅱ期：即缺血期，毛細(xì)血管無灌注，新生血管出現(xiàn)于視網(wǎng)膜、視盤。Ⅲ期：即增殖期，視網(wǎng)膜及其周邊出現(xiàn)玻璃體積血與纖維血管增殖。Ⅳ期：即并發(fā)癥期，牽拉性或牽拉性合并孔源性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼、并發(fā)性白內(nèi)障與黃斑前膜等。新的分期標(biāo)準(zhǔn)能夠更為客觀準(zhǔn)確的對待疾病進(jìn)展，評估嚴(yán)重程度，以便能采取更有效的治療方法〔3〕。

2 視網(wǎng)膜靜脈周圍炎發(fā)病相關(guān)因素

視網(wǎng)膜靜脈周圍炎發(fā)病初期臨床表現(xiàn)主要為視網(wǎng)膜邊緣及其周邊血管炎性病變及滲出，隨病程發(fā)展常繼發(fā)血管閉塞性病變或視網(wǎng)膜反復(fù)出血遷延不愈，進(jìn)而引發(fā)視盤視網(wǎng)膜的血管新生，隨即出現(xiàn)玻璃體積血與牽拉性視網(wǎng)膜脫離，發(fā)生或新生血管性青光眼、白內(nèi)障等加重病情的并發(fā)癥〔4〕。由于本病并不常見，對于發(fā)病機(jī)制的研究較為稀少，發(fā)病機(jī)制學(xué)說主要以自身免疫與炎癥因子等有關(guān)。

趙娜等〔5〕應(yīng)用Luminex技術(shù)，對視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的不同疾病組與對照組進(jìn)行血清輔助性T細(xì)胞1亞群分泌的腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ及輔助性T細(xì)胞2亞群分泌的白細(xì)胞介素(IL)-4濃度進(jìn)行監(jiān)測。視網(wǎng)膜周圍神經(jīng)炎的特征性表現(xiàn)是微血管病變，其主要影響因素可能是TNF-α的升高與IFN-γ的溶細(xì)胞效應(yīng)損傷內(nèi)皮細(xì)胞。血清中T細(xì)胞因子濃度升高明確且伴有輔助性T細(xì)胞(Th)1/Th2升高，故免疫功能紊亂可能是由于血清T細(xì)胞亞群失衡所引起。考慮T淋巴細(xì)胞亞群失衡可能是視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的發(fā)病主要因素。有學(xué)者在視網(wǎng)膜靜脈周圍炎患者周圍血中對炎性細(xì)胞浸潤的免疫表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜上下均存在T細(xì)胞介入的淋巴浸潤，在玻璃體視網(wǎng)膜增生期T細(xì)胞浸潤可能起關(guān)鍵作用〔6〕。

左煒等〔7〕根據(jù)研究推測，性激素代謝水平與視網(wǎng)膜周圍神經(jīng)炎發(fā)病相關(guān)。睪酮經(jīng)TNF-α誘導(dǎo)CD8+與CD4+雙陽性胸腺細(xì)胞的凋亡。性激素異常升高會促使T 細(xì)胞功能加強(qiáng)，進(jìn)而出現(xiàn)抗原呈細(xì)胞功能增強(qiáng)，致使血-視網(wǎng)膜屏障破壞?；诖?，視網(wǎng)膜自身抗原的免疫系統(tǒng)暴露使視網(wǎng)膜周圍血管發(fā)生輕微炎癥，隨時間變化炎癥向周圍擴(kuò)散，多處血管受累，視網(wǎng)膜及玻璃體中新生血管形成并伴有大量出血，宏觀表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的臨床表現(xiàn)〔8〕。

冀向?qū)幍取?〕對吸煙與視網(wǎng)膜靜脈周圍炎之間的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，吸煙使一氧化氮(NO)含量下降、內(nèi)皮縮血管肽(ET)-1含量增加，引起視網(wǎng)膜血管發(fā)生舒縮性功能紊亂、血小板凝聚和內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖，引發(fā)視網(wǎng)膜周圍血管炎癥，促進(jìn)疾病發(fā)展。視網(wǎng)膜靜脈周圍炎早期神經(jīng)型NO合酶(nNOS)產(chǎn)生NO，以擴(kuò)張血管、增加血供等對視網(wǎng)膜細(xì)胞起保護(hù)作用。但隨疾病進(jìn)展，nNOS活性降低，誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)生成過量NO，通過細(xì)胞抑制作用及細(xì)胞毒作用參與損傷機(jī)制〔10，11〕。已有研究〔11〕表明視網(wǎng)膜損傷和 nNOS表達(dá)下降和iNOS表達(dá)升高所致高濃度NO有關(guān)。綜上，王志學(xué)等〔12〕推斷在發(fā)病初期，構(gòu)成型NO合酶(cNOS)起主要作用，進(jìn)展期則是由于cNOS合成NO的減少，出現(xiàn)視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙致病。

有研究表明〔11〕，抗中性粒細(xì)胞抗體對視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的診斷具有特異性，既可代表通過血清學(xué)標(biāo)志進(jìn)行診斷，又可以表現(xiàn)出疾病的活動與進(jìn)展。依照周必業(yè)〔3〕的新型分期，髓過氧化物酶(MPO)和蛋白酶(PR)3在視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的各時期均存在一定變化規(guī)律，二者同時檢測可增強(qiáng)診斷。

3 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療

3.1單味藥治療 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，治療眼底出血、新生血管等癥狀的常用中藥主要有當(dāng)歸、三七、連翹、決明子、桑葉與蒲公英等〔13〕，并依照不同證型選用不同藥材搭配使用。

3.1.1當(dāng)歸 當(dāng)歸性溫味甘、略辛，主歸肝心經(jīng)，可止痛活血、治療血虛眩暈。當(dāng)歸多糖可提高免疫細(xì)胞活性進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫，并可促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖并增強(qiáng)活性使NO表達(dá)升高、增加外周CD4+細(xì)胞數(shù)量，提高免疫球蛋白(Ig)M與IgG水平，減輕炎癥反應(yīng)〔14〕。

3.1.2三七 三七性味甘溫，歸肝胃經(jīng)，可消腫止痛、止血化瘀。三七皂苷可抑制TNF-α、iNOS、IL-1β和IL-6水平，發(fā)揮抗炎作用。三七總皂苷可以促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖。三七多糖Ⅱ可促脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化增殖，三七多糖Ⅱb可以促進(jìn)IL-2分泌，從而調(diào)節(jié)免疫〔15〕。

3.1.3連翹 連翹性味苦寒，主歸心、肺，可抗炎鎮(zhèn)痛、消腫散結(jié)〔16〕。連翹脂素可調(diào)控iNOS、絲裂原活化蛋白酶(MAPK)與血紅素氧合酶(HO)-1三條炎癥通路達(dá)到抗炎目的。牛蒡子苷元可抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用。連翹酯苷A對全身內(nèi)毒素血癥小鼠具有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的功能〔17〕。

3.1.4決明子 決明子味甘性微寒，主歸肝與大腸，能夠明目潤燥。決明子多糖可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞阿米巴樣變，進(jìn)而保護(hù)青光眼個體視網(wǎng)膜細(xì)胞。其視網(wǎng)膜細(xì)胞的保護(hù)作用以抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡為主。 決明子多糖通過巨噬細(xì)胞刺激、補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其作用發(fā)揮與激活iNOS釋放NO，促進(jìn)炎性因子分泌有關(guān)〔18〕。

3.1.5桑葉 桑葉性寒味苦，主歸肝肺，可疏風(fēng)潤燥、明目清肝。桑葉水提物可抑制IL-1β誘導(dǎo)的NO與前列腺素E2釋放，并抑制iNOS和環(huán)氧化酶(COX)-2表達(dá)發(fā)揮抗炎作用〔19〕。桑葉多糖可顯著提高脾淋巴細(xì)胞的有絲分裂、活化T細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫〔20〕。

3.1.6蒲公英 蒲公英性味寒苦、甘，主歸肝、胃?？山舛厩鍩?，消腫散結(jié)，主治目赤瘰疬、咽痛肺腸癰。其能抑制炎癥因子NO分泌與IL-1β生成，降低iNOS、COX-2等蛋白促炎基因表達(dá)，抑制TNF-α 和細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1的表達(dá)從而降低血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥。蒲公英對免疫功能低下小鼠可提高TNF-α的表達(dá)、巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)與吞噬率并強(qiáng)化抗體生成〔21〕。

3.2地區(qū)治療特色 綜合國內(nèi)已有研究，有關(guān)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的報道主要來自山東、浙江、河北、河南、湖北、廣西、四川等地區(qū)。結(jié)合各地區(qū)地方氣候與飲食等因素與致病特點因地制宜，對視網(wǎng)膜靜脈周圍炎進(jìn)行傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)特色化、個性化治療。

3.2.1華東地區(qū) 莊愛民以內(nèi)眼組織與六經(jīng)所屬臟腑相屬為基礎(chǔ)，視網(wǎng)膜靜脈周圍炎屬陰虛內(nèi)熱，腎水困乏熱邪入脈，血溢絡(luò)外血熱侵目。故治療以涼血化瘀、滋陰止血為主〔22〕。中醫(yī)將視網(wǎng)膜靜脈周圍炎分為腎肺陰虛、火旺陰虛及肺脾氣虛，其中腎肺陰虛最為常見。徐富文等〔23〕認(rèn)為此病乃血妄血熱入目而出血，應(yīng)采用瀉火滋陰治療。徐潔慧等〔24〕以降火滋陰、祛瘀涼血進(jìn)行治療，采用寧血湯辨證施治。祝蓮等〔25〕認(rèn)為，視網(wǎng)膜靜脈周圍炎主要病機(jī)為心火旺盛、肝火內(nèi)淤，陰虛火旺灼損經(jīng)脈并侵襲于目。需改善血供并調(diào)氣理血采用滋陰涼血、化瘀止血的墜血明目飲輔助治療事半功倍。

3.2.2北方地區(qū) 劉文等〔26〕認(rèn)為，視網(wǎng)膜靜脈周圍炎初發(fā)病因病機(jī)是血熱上涌、灼損目絡(luò)，中晚期病機(jī)為血瘀目竅。應(yīng)于初期止血涼血、中期祛瘀活血、晚期溫養(yǎng)和血。金鑫等〔27〕認(rèn)為視網(wǎng)膜靜脈周圍炎是血瘀于眼，瘀久化熱，致使長期反復(fù)出血，治療的關(guān)鍵均離不開涼血止血、散瘀清熱。羅偉〔28〕認(rèn)為本病表為出血、里為血熱，應(yīng)表里同治。應(yīng)以血府逐瘀湯改善微循環(huán)、促進(jìn)淤血吸收，減少滲出。王磊等〔29〕認(rèn)為滋陰降火是治療視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的主要原則。出血期止血化瘀，穩(wěn)定期活血利下，吸收期散結(jié)為主。

3.2.3中南地區(qū) 曾平〔30〕認(rèn)為應(yīng)以清營透熱為主方可達(dá)標(biāo)本同治。出血期止血散瘀，穩(wěn)定期者活血止血，吸收期者軟堅散結(jié)。李亞敏〔31〕強(qiáng)調(diào)視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的診療應(yīng)重視眼與氣血的關(guān)系，認(rèn)為“淤”貫穿疾病始終，氣血失調(diào)是該病發(fā)生發(fā)展的根本。治療以引經(jīng)藥、收斂藥應(yīng)用為主，注重全身氣機(jī)與眼的調(diào)暢，而后再行涼血清熱、化瘀理氣。劉書勤〔32〕認(rèn)為該病主要是腎虧肝熱，虛火上炎、血熱妄行積于目竅。急性出血期給予寧血復(fù)明湯，病程長久、血瘀痰濕、眼內(nèi)有白色結(jié)締組織者，給予軟堅化濁飲。

3.2.4西南地區(qū) 李淑琳等〔33〕根據(jù)疾病進(jìn)展、臨床癥狀及中醫(yī)辨證，將視網(wǎng)膜靜脈周圍炎細(xì)化為早、晚兩期與肝火上炎和陰虛火旺證型兩種。早期寧血湯涼血化瘀，證型均用三七等涼血止血藥。在發(fā)病后期以活血化瘀，散結(jié)明目。曾明葵等〔34〕以滋陰利水，涼血散血為核心，以四妙勇安湯涼血散瘀。搭配三七等合用共奏滋陰利水、散血涼血之效。

綜上，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療視網(wǎng)膜靜脈周圍炎主要以活血化瘀為主，力求分期辨證施治，依照病情特點并結(jié)合地區(qū)特色選用不同的藥物進(jìn)行治療。通過總結(jié)治療經(jīng)驗與地區(qū)特色有助于進(jìn)一步促進(jìn)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌的目的。

4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

4.1臨床表現(xiàn) 視網(wǎng)膜靜脈周圍炎，患者雙眼多先后發(fā)病。早期眼前漂浮物及視物模糊。該病為特發(fā)性視網(wǎng)膜周邊血管阻塞性病變，小動靜脈均受累，無灌注區(qū)與新生血管形成常見。本病極易突發(fā)玻璃體積血，患眼表現(xiàn)為無痛性急劇視力下降。出血快速吸收后部分視力恢復(fù)，但玻璃體反復(fù)積血可致牽拉性視網(wǎng)膜脫離引發(fā)失明。眼底檢查可見視網(wǎng)膜周邊血管病變，小靜脈迂曲擴(kuò)張伴視網(wǎng)膜淺層出。出血進(jìn)入玻璃體可造成不同程度的血性混濁。嚴(yán)重可出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離。

4.2常用藥物治療 視網(wǎng)膜靜脈周圍炎以止血、抗炎治療為主，可口服或球后注射糖皮質(zhì)激素。新發(fā)出血時對癥處理即可。還可應(yīng)用眼部治療常見藥物如復(fù)方血栓通、羥苯磺酸鈣及卵磷脂絡(luò)合碘及抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)類藥物等。

4.2.1復(fù)方血栓通 宋勇麗等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方血栓通中的熊果酸、槲皮素和山柰酚等有效成分對Toll樣受體(TLR)、VEGF及MAPK等多個信號通路進(jìn)行干預(yù)發(fā)揮抑制炎癥、血管增生等作用。

4.2.2羥苯磺酸鈣 羥苯磺酸鈣可減少白蛋白滲漏，降低毛細(xì)血管通透性，保護(hù)血眼屏障。同時抑制血小板活化、聚集與血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，降低血液黏稠度，維持血管壁的完整性，抑制p38、炎癥因子的活化〔36〕。

4.2.3卵磷脂絡(luò)合碘 卵磷脂絡(luò)合碘作為現(xiàn)階段臨床唯一口服有機(jī)碘，能夠促進(jìn)甲狀腺素的合成，進(jìn)而促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞新陳代謝，可降低出血風(fēng)險、改善炎癥，對視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的止血消炎具有明確療效〔37〕。

4.2.4抗VEGF類藥物 目前作用較好、效果明確的抗VEGF類藥物主要是雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普與康柏西普。VEGF與雷珠單抗等抗VEFG藥物相結(jié)合，能夠有效遏制血管新生，明確改善視網(wǎng)膜出血。雷珠單抗通過抑制多種血管活性物質(zhì)的合成釋放，使得視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性下降，改善血-視網(wǎng)膜屏障從而使視網(wǎng)膜滲出及水腫減少。同時雷珠單抗亦可降低紅細(xì)胞及血漿蛋白的凝集性，緩解并降低血管阻力，防止病情惡化〔38，39〕。

4.3非常用藥物治療 左煒等〔7〕通過研究推測性激素代謝水平與視網(wǎng)膜靜脈周圍炎發(fā)病存在相關(guān)性，故亮丙瑞林等促性腺激素釋放激素抑制劑的使用是否可以延緩疾病進(jìn)展暫不研究，且亮丙瑞林等抑制作用存在高度可逆，對于男性發(fā)育及其他方面的影響亦具有可逆性。應(yīng)用睪酮衍生物如達(dá)那唑，可通過反饋作用直接作用于垂體抑制促性腺激素的釋放，但有輕度雄激素作用，應(yīng)用時應(yīng)注意控制劑量，以免加重病情。

激素治療時還應(yīng)注意止血與降眼壓，有研究證實，硝普鈉等血管舒張劑對改善微循環(huán)有明確效果，硝普鈉是NO的直接供體，無需微血管平滑肌細(xì)胞代謝促進(jìn)NO釋放，進(jìn)而擴(kuò)張動脈和靜脈血管平滑肌，改善微循環(huán)〔40〕。謝桂軍〔41〕研究發(fā)現(xiàn)，口服更昔洛韋能夠降低炎癥反應(yīng)水平，同時控制眼壓升高。

綜上，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在診治視網(wǎng)膜靜脈周圍炎方面?zhèn)鞒辛嗽S多的常用藥物，借鑒傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是促進(jìn)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化的最佳方式。