微針及其聯(lián)合療法治療白癜風的研究進展

邵馨怡 陳陽美 張玉潔 張靈曌 陳廷巧 陳佳怡 劉 林 李煜昕 蒲以歡 綜述，陳 瑾 審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院皮膚科 重慶 400010）

白癜風是一種常見的慢性獲得性色素脫失性皮膚黏膜疾病，流行病學顯示其患病率為0.5%～2%[1-2]。白癜風好發(fā)于青年人群，可發(fā)生于全身各個部位，以曝光和摩擦部位多見，嚴重影響患者的生活質量和身心健康[3]。白癜風的傳統(tǒng)治療方法包括：局部外用藥物、化學剝脫術及手術治療等。然而，傳統(tǒng)治療刺激性強，易出現(xiàn)毛細血管擴張、光毒性等不良反應，且平均治療周期長、起效慢，患者依從性差，療效有限[4]。近年來，針刺療法在白癜風的治療應用逐漸增多，其中微針治療可控制穿透深度、降低疼痛感，并提高患者依從性；此外，微針聯(lián)合藥物治療可以增大藥物吸收率，縮短治療周期，提高療效[4-5]。然而，目前微針及其聯(lián)合療法在白癜風治療方面的相關研究較少，其有效性有待發(fā)掘。本文歸納了近年國內外微針及其聯(lián)合療法在白癜風治療中的研究進展，現(xiàn)綜述如下。

1 微針療法

微針療法（Microneedling therapy）是利用微細針狀器械在皮膚表皮中形成大量的微孔道，加速藥物傳輸，誘導真皮膠原蛋白產生，因其具有操作簡便、安全有效、微創(chuàng)等特點，已廣泛應用于皮膚疾病的治療[6]?，F(xiàn)有研究表明，微針治療誘導真皮膠原蛋白產生的主要原理包括：①破壞真皮乳頭層中的膠原蛋白、增加細胞內外的電位差、提高皮膚的自愈能力[7]；②誘導成纖維細胞遷移，釋放大量生長因子，如：轉化生長因子α及β（Transforming growth factor alpha and beta）、成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor）和血小板源生長因子（Platelet-derived growth factor），從而產生新的膠原[8]。此外，微針治療局部針刺部位可出現(xiàn)微炎癥，導致血小板和中性粒細胞的募集，刺激多種生長因子和白三烯等炎癥介質的釋放及角質形成細胞和黑素細胞的遷移，從而誘導白斑區(qū)域復色[8-9]。多項臨床研究表明微針療法是白癜風的有效治療方式[10-14]。Ebrahim等納入了60例非節(jié)段型穩(wěn)定期白癜風患者，隨機為兩組，分別予以微針治療（2周/次）與外涂他克莫司軟膏（2次/天）治療6個月，結果顯示兩組中均有33.3%的患者復色率大于75%，且兩組患者皮膚組織抗黑色素特異性單抗（HBM-45）強陽性率均達33.3%；Dahash對23例穩(wěn)定型白癜風患者進行10次微針治療后發(fā)現(xiàn)，65.2%的患者病情有不同程度改善，其中13%的患者復色率高于25%[10-11]。此外，對10例白癜風患者予以4次微針治療后，用ELISA法檢測皮損處細胞因子水平，結果提示與治療前相比，微針治療后患者皮損處MMP-9、IL-17的表達水平顯著升高（P＜0.05），推測微針可能通過調節(jié)局部細胞因子表達水平發(fā)揮作用[12]。

2 微針聯(lián)合治療

既往研究表明，微針療法是白癜風的有效治療方式之一[15]。然而，由于白癜風具有易反復、易擴散、難根治的特點，單一使用微針治療周期長、復色率有限。因此，如何最大程度地利用微針療法的優(yōu)勢來治療白癜風值得探索。多項臨床試驗表明，與單一的微針治療相比，微針聯(lián)合外用藥物、激光療法及外科治療可明顯縮短療程、提高患者復色率。目前，臨床主要聯(lián)合治療方案如下。

2.1 微針聯(lián)合外用藥物治療：微針通過在表皮上形成大量微孔道，利于藥物以更有效的方式將活性成分輸送到皮膚深層，增加藥物吸收，提高療效。因此，微針聯(lián)合外用藥物治療可改善傳統(tǒng)治療復色率低、療程長、副作用大等不足。目前，微針聯(lián)合藥物包括他克莫司軟膏、5-氟尿嘧啶、外用糖皮質激素、拉坦前列腺素等。

2.1.1 微針療法聯(lián)合他克莫司軟膏：他克莫司（Tacrolimus）調節(jié)鈣調磷酸酶活性，抑制IL-17等炎癥因子激活，影響機體免疫反應；還可促進黑素體成熟，進而促進角質形成細胞黑色素的合成；此外，他克莫司還可通過改變多配體蛋白聚糖-2（Syndecan-2）的表達、增加MMP的活性、促進角質形成細胞分泌細胞因子增強黑素細胞和黑素瘤細胞遷移，起到治療白癜風的作用[16]。然而，現(xiàn)有研究表明，局部外用他克莫司軟膏對面部、頭皮和頸部皮損復色效果較好，但對四肢及肢端等部位療效不佳[17]。Ebrahim納入90例局限型穩(wěn)定期白癜風患者，比較單用他克莫司軟膏、單用微針治療與微針聯(lián)合他克莫司軟膏治療的效果，結果顯示聯(lián)合治療組患者復色率顯著優(yōu)于單用他克莫司組及單用微針組，組織病理結果提示聯(lián)合組角質形成細胞中，HBM-45表達強陽性時間更早，提示聯(lián)合治療起效時間更短[10]。Joseph-Michel等分析了4項微針聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風的臨床研究，結果顯示聯(lián)合治療6個月后，104例患者中89例達到了25%的復色率，61例患者復色率達到50%，42例患者的復色率為75%[15]。一項納入了48例局限型穩(wěn)定期白癜風患者的研究發(fā)現(xiàn)，微針聯(lián)合他克莫司治療12次后復色率顯著高于單用他克莫司組，且腿部及四肢等難治性部位復色率明顯升高[18]。以上研究表明，微針聯(lián)合外用他克莫司軟膏顯著提高患者復色率，特別是難治性部位，縮短起效時間，提示聯(lián)合治療有望成為未來白癜風治療的新方案。

2.1.2 微針療法聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）：5-FU是一種廣譜抗腫瘤的化學治劑，常用于治療以高有絲分裂率為特征的皮膚病。局部色素沉著是5-FU治療的常見副作用，該副作用引起了人們的關注，推測其在白癜風等色素脫失性疾病誘導再復色治療中的潛在應用價值。基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）參與黑素細胞前體的遷移，既往研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2活性及表達在白癜風患者皮損處顯著下降，提示白癜風患者可能存在黑素細胞遷移異常。Abdou納入了20例白癜風患者探究微針聯(lián)合5-FU治療的有效性及安全性，結果顯示聯(lián)合治療后患者白癜風面積評分指數(shù)（VASI）顯著下降（P＜0.001），皮損處基質金屬蛋白酶-2的表達明顯升高，提示微針聯(lián)合5-FU治療可能通過增強MMP-2表達促進黑素細胞遷移[19]。廖等人納入15例穩(wěn)定期白癜風患者，比較單用微針及微針聯(lián)合5-FU的療效，結果提示聯(lián)合組治療有效率達66.7%，顯著優(yōu)于單用微針組[20]。Mina等將微針聯(lián)合5-FU與微針聯(lián)合他克莫司軟膏治療進行比較，發(fā)現(xiàn)微針聯(lián)合5-FU復色率顯著高于微針聯(lián)合他克莫司組（P＜0.001），且前者在40%的肢端部位和57.1%的骨突出部位顯示出良好的復色效果，微針聯(lián)合5-FU治療組的白癜風患者肢端、面部和背部區(qū)域可完全重新復色[21-22]。然而，研究同樣發(fā)現(xiàn)，使用微針聯(lián)合5-FU治療白癜風的患者出現(xiàn)疼痛、紅斑和邊緣色素沉著過度等不良反應的幾率更高，提示了微針聯(lián)合5-FU治療可能存在一定風險，治療前需綜合評估患者病情，予以預防性措施，避免不良反應的發(fā)生[21]。

2.1.3 微針療法聯(lián)合拉坦前列腺素：拉坦前列腺素是一種前列腺素類似物，其局部外用可能導致虹膜、睫毛和眼周皮膚色素沉著過度，故被嘗試用于白癜風的治療[23]。大量研究表明，外用拉坦前列腺素對于白斑復色有效，且聯(lián)合使用NB-UVB可提升復色率[24-25]。Korobko等的實驗納入了24例非節(jié)段型穩(wěn)定期白癜風患者，探究微針作為外用拉坦前列腺素經皮給藥方式的療效，發(fā)現(xiàn)45.5%患者的復色率高于50%，但肢端部位及骨突出部位因血運不佳等原因，導致治療效果欠佳，需結合多種治療方式以提升其療效[25]。Stanimirovic等納入25例頑固性白癜風患者，比較拉坦前列素聯(lián)合NB-UVB與其聯(lián)合微針的三聯(lián)療法治療效果，發(fā)現(xiàn)兩種治療效果差異無統(tǒng)計學意義[26]，微針聯(lián)合治療是否進一步提高復色率仍需深入探究。

2.1.4 微針療法聯(lián)合外用糖皮質激素：外用糖皮質激素具有抗炎、免疫調節(jié)、抑制TNF-α產生等特性，廣泛用于白癜風的治療[27]。然而，其療程較長，長期使用可能出現(xiàn)局部刺激性強、多毛、毛細血管擴張等不良反應。Khashaba等納入60例白癜風患者，分別予以NB-UVB治療、微針聯(lián)合曲安奈德治療及三者聯(lián)合治療，結果提示微針聯(lián)合曲安奈德治療組45%的患者復色率大于50%，其療效明顯優(yōu)于單獨使用NB-UVB治療[28]。Ibrahim等納入25例白癜風患者對微針聯(lián)合曲安奈德及卡泊三醇乳膏的安全性和有效性進行評估，發(fā)現(xiàn)15例患者治療12次后復色率大于75%，患者皮膚組織抗黑色素特異性單抗（HBM-45）強陽性率達68%，且在肘部、肢端等難治性部位復色率大于50%[29]。

2.2 微針療法聯(lián)合化學剝脫術：化學剝脫術是指應用化學剝脫劑,可控地造成表皮和真皮特定深度的損傷,引起損傷后再修復，改善皮膚質地及重塑皮膚。近來一些臨床研究將三氯乙酸應用于白癜風患者的復色治療，結果提示復色效果較好，推測其治療機制可能與其誘導炎癥，促進IL-1a、內皮素-1、干細胞因子和白三烯C4等炎癥介質生成，刺激血小板衍生生長因子、內皮生長因子和成纖維細胞生長因子等生長因子釋放，誘導黑素細胞合成增加并轉移至周圍角質形成細胞相關[12,30-31]。Khater等納入16例白癜風患者對微針聯(lián)合70%濃度TCA治療的安全性和有效性進行評估，發(fā)現(xiàn)7例患者治療4次后復色率大于50%，且術后不良反應輕微[31]，提示微針聯(lián)合TCA治療可加速藥物傳輸，縮短治療周期，減少不良反應的發(fā)生。

2.3 微針聯(lián)合光動力療法：光動力療法（Photodynamic therapy,PDT）是一種通過光動力學反應選擇性破壞病變組織以達治療目的的方法。研究發(fā)現(xiàn)，PDT具有激活局部特異性免疫反應，提高黑素細胞對IV型膠原蛋白黏附、上調遷移能力、增強α2β1整合素表達、促進黑素細胞增殖的功能[32-33]。Giorgio對10例接受NB-UVB治療的白癜風患者隨機進行微針、微針+5-氨基乙酰丙酸光動力治療，結果顯示加用光動力治療的患者復色率大于75%，但其總體療效低于微針組患者[8]。故微針聯(lián)合PDT治療白癜風的療效仍需進一步探究。

2.4 微針療法聯(lián)合黑素細胞移植治療：對于傳統(tǒng)藥物和光療治療效果不佳的穩(wěn)定期白癜風患者，移植治療是首選干預措施。其中，黑素細胞移植治療因其取皮面積少、治療面積廣，對治療泛發(fā)型白癜風有較大優(yōu)勢。受體部位準備是白斑部位復色成功的關鍵步驟，全表面磨皮技術被認為是受體部位準備的金標準，但其損傷大、操作復雜，因此，尋找一種微創(chuàng)且簡單的替代方法尤為重要。體外實驗表明，微針可以成功將黑素細胞懸浮液移植至皮膚中，提示微針也許可作為移植黑素細胞懸液的方法之一[34]。Benzekri等對5例傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的白癜風患者予以微針聯(lián)合黑素細胞移植治療，其中3例的復色率大于75%，2例復色率大于25%，組織學分析發(fā)現(xiàn)黑素細胞存活并部分融入表皮基底層[35]，提示微針聯(lián)合黑素細胞移植可能成為傳統(tǒng)方法治療不佳的白癜風患者新的治療方案。

3 小結

微針療法在皮膚病治療中是一種較新穎的方法，因其具有簡單、安全、有效、經濟等優(yōu)勢，已被用于色素異常性疾病、痤瘡瘢痕和面部年輕化等的治療。與傳統(tǒng)治療相比，微針療法不僅能達到傳統(tǒng)治療效果，同時能夠減少不良反應。微針聯(lián)合外用藥物及化學剝脫術共同治療可以促進藥物吸收、減少不良反應的發(fā)生，提高白斑區(qū)域特別是難治性部位的復色率。此外，微針聯(lián)合PDT或聯(lián)合黑素細胞移植治療的效果因其研究樣本較小，仍需進一步探究。

綜上，微針療法臨床應用時間較短，目前國內外微針用于白癜風治療的臨床試驗并不多，各項臨床研究仍存在樣本量較小、缺乏隨機雙盲的大規(guī)模研究等不足，且試驗中療效評估大多根據(jù)評分及拍照等，評分較為主觀。仍需大量臨床及基礎研究證實微針聯(lián)合療法的療效、安全性，同時探索微針對不同類型、不同部位白癜風最佳的聯(lián)合治療方式。