中醫(yī)藥療法抗膿毒癥的研究進(jìn)展

凌忠毅，陳林林，郉信昊，王 彥, （.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 福建 福州 350；.海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系, 上海00433）

膿毒癥是感染引起的機(jī)體反應(yīng)失衡，繼而導(dǎo)致的危及生命的多器官功能障礙[1]。膿毒癥是對人類生命健康的威脅，是全球范圍內(nèi)感染致死的主要原因[2]。隨著人口老齡化日益嚴(yán)重、多重耐藥菌不斷出現(xiàn)，膿毒癥的發(fā)病率居高不下[3-4]，并以每年1.5%～13%的速率增長[5]。近年來新型冠狀病毒肺炎在全球肆虐，研究發(fā)現(xiàn)病毒性膿毒癥是新冠肺炎患者死亡的主要原因[6]，這進(jìn)一步提升了我們對膿毒癥的認(rèn)識。中醫(yī)藥在新冠肺炎患者治療過程中發(fā)揮了重要作用，使我們對中醫(yī)藥治療膿毒癥的優(yōu)勢和重要性有了新的認(rèn)識[7]。中醫(yī)沒有對應(yīng)膿毒癥的概念，因此，根據(jù)不同的癥狀將膿毒癥歸為中醫(yī)的溫病、溫毒和傷寒證型。本文針對膿毒癥的病因病機(jī)和治療方法兩大方面對中醫(yī)藥治療膿毒癥的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

膿毒癥（Sepsis)是一種復(fù)雜的臨床綜合征，現(xiàn)代學(xué)者對膿毒癥的病機(jī)有不同的看法。劉清泉教授[8]認(rèn)為膿毒癥是因正氣虛于一時，邪氣暴盛而突發(fā)，這與《黃帝內(nèi)經(jīng)》[9]所記載邪之所湊，其氣必虛的思想不謀而合，當(dāng)正氣充盈的存在于體內(nèi)時，病邪就難以侵襲機(jī)體，這也體現(xiàn)了正氣對于機(jī)體的重要性。膿毒癥病因分為外來之毒和內(nèi)生之毒[10]。外來之毒包括外感六淫之邪；內(nèi)生之毒指痰、熱、瘀、毒等病理產(chǎn)物。外邪入侵加上內(nèi)生毒邪積滯于體內(nèi)，氣血運(yùn)行不暢致使絡(luò)脈瘀滯，氣血無法滋養(yǎng)臟腑則引起臟腑虛損、陽脫陰竭[11]。另一種被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的理論是王今達(dá)教授的三證三法理論[12]，即毒熱證與清熱解毒法；瘀血證與活血化瘀法；急性虛證與扶正固本法?？梢院唵胃攀鰹槎拘叭肭种率拐盃庝h、正氣虧損、毒邪阻塞于內(nèi)、絡(luò)脈受損、瘀血阻滯，最終致使正氣虧虛不足以戰(zhàn)勝邪氣。臨床上因正氣是否充盈可以形成不同的轉(zhuǎn)歸，即正氣尤盛者，見正邪交鋒致使熱毒熾盛；正氣虛損至極，可見陰陽逆亂、厥脫之證。

2 中醫(yī)治法

2.1 清熱解毒法

膿毒癥在中醫(yī)又稱作熱病、溫病，由于熱邪、溫邪、火邪三者性質(zhì)類似但又有所差異，可以概括為火為熱之源、熱為火之性、溫為熱之微。熱邪的產(chǎn)生大致可以分為陽氣過度亢盛致使與陰精失衡轉(zhuǎn)為熱邪，痰濁、瘀血等久郁化火，或為情志所傷過極化火，或陰虛陽亢致虛熱內(nèi)生[13]。不管是何原因產(chǎn)生的熱邪，最終為了維持患者機(jī)體的陰陽平衡都應(yīng)選擇合適的清熱藥物。黃連解毒湯主要治療實熱火毒，三焦熱盛之證。包括大熱煩躁、熱病吐血、神昏錯語等癥狀。楊李旺等[14]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以有效降低膿毒癥小鼠的炎癥因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α含量，并顯著降低包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，從而減輕肝臟損傷、提升膿毒癥小鼠存活率。有研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者經(jīng)大柴胡湯治療后，機(jī)體外周血中炎癥因子含量以及中醫(yī)證候積分均大幅下降，機(jī)體加速恢復(fù)[15]。清瘟敗毒飲主要治療瘟疫熱毒充斥內(nèi)外氣血兩燔證，臨床上常表現(xiàn)為身大熱、口渴欲飲、性情狂躁、頭痛等癥狀。而涼膈散主要治療上中二焦積熱，臨床上常表現(xiàn)為面熱頭昏、譫語狂妄癥狀。清瘟敗毒飲合涼膈散加減通腑能減輕炎癥反應(yīng)，緩解膿毒癥患者的胃腸功能障礙從而增強(qiáng)臨床療效[16]。犀角地黃湯也是清熱解毒的方劑，適用于由熱毒熾盛于血分所致病證。病人熱擾心神，身熱譫語，熱傷血絡(luò)則致出血，蓄血瘀熱、喜忘如狂，治以犀角地黃湯，清熱解毒、涼血散瘀。梁志奇等[17]發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者經(jīng)犀角地黃湯治療后，凝血功能障礙得到改善、序貫器官衰竭評分降低，臨床癥狀得到緩解。因此，在膿毒癥的過度炎癥反應(yīng)期，合理應(yīng)用清熱解毒中藥可以抑制患者體內(nèi)的炎癥因子釋放，降低炎癥反應(yīng)，進(jìn)而提高臨床療效。

2.2 通里攻下法

腑氣不通時臟腑應(yīng)以通為順，而造成腑氣不通的因素包括燥屎、瘀血等有形之邪，還包括氣滯、濕熱等無形之邪阻塞腸道臟腑[18]，從而出現(xiàn)發(fā)熱、多汗、咳嗽痰黃、氣促氣喘、脘腹灼熱疼痛等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為脾胃為氣血生化之源，后天之本，當(dāng)出現(xiàn)上述癥狀時，脾胃已經(jīng)受到了損傷。脾胃是保障機(jī)體能抵御外邪的不可或缺的要素，當(dāng)脾胃功能受損時腸道蠕動減緩，腸道內(nèi)的細(xì)菌隨著腸道的微環(huán)境改變傳至其他臟器[19]，引發(fā)機(jī)體的過度炎癥最終導(dǎo)致膿毒癥，這也與中醫(yī)理論有胃氣生，無胃氣死相印證[20]。大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火的功效，是瀉下藥的代表類藥物。有研究發(fā)現(xiàn)大黃能夠有效調(diào)節(jié)膿毒癥急性胃腸損傷，促使胃腸功能恢復(fù)正常，提高臨床療效[21]。而大黃的主要有效成分大黃素可以通過抗氧化VDR/Nrf2/HO-1途徑改善腸道黏膜屏障損傷[22]。研究發(fā)現(xiàn)大黃提取物干預(yù)后的膿毒癥大鼠，炎癥因子釋放和腎組織細(xì)胞凋亡減少，急性腎損傷得到改善[23]。大承氣湯為寒下的重要方劑，方中大黃作為君藥具有泄熱通便，蕩滌胃腸的功效，主治陽明腑實之證。陳敏等人[24]發(fā)現(xiàn)大承氣湯可有效促進(jìn)患者胃腸功能恢復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)，從而改善膿毒癥患者胃腸損傷，有利于患者的恢復(fù)。此外譚鑫等人[25]發(fā)現(xiàn)大承氣湯聯(lián)合烏司他丁可顯著改善患者腸道功能，且安全性較高。徐潔如等[26]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用大黃附子湯，可以有效改善膿毒癥伴胃腸功能紊亂患者的癥狀，且效果顯著。因此，通里攻下法可以在膿毒癥急性胃腸損傷時發(fā)揮較好的效果，達(dá)到增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能、降低腸功能障礙、改善病情的目的。

2.3 活血化瘀法

有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥的發(fā)生始終與瘀血有密切關(guān)系[27]。中醫(yī)認(rèn)為血為氣之帥，氣為血之母，這句話可以概括氣與血的關(guān)系，一是指氣存在于血液之中而行血，二是指氣的化生以血為物質(zhì)基礎(chǔ)，氣能行血，血能載氣，氣存在于血液之中[28]。正氣不足導(dǎo)致運(yùn)行血液無力，血行不暢最終導(dǎo)致瘀血。另一方面外來毒邪侵襲機(jī)體時，會阻滯氣機(jī)，氣機(jī)阻滯血流不暢則形成瘀血?，F(xiàn)代中醫(yī)治療膿毒癥最具代表性的藥物是血必凈注射液，在國家衛(wèi)健委頒布的“新型冠狀病毒肺炎診療方案”中將其列為重型和危重型新冠肺炎患者的推薦治療藥物。血必凈注射液在血府逐瘀湯的基礎(chǔ)上研制而成，包括五種常用的活血化瘀中藥提取物，具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪等功效。既往研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液及其組分羥基紅花黃色素A能有效改善膿毒癥大鼠凝血功能障礙，提高生存率[29]。Wang等[30]發(fā)現(xiàn)血必凈注射液中的紅花黃色素A、羥基紅花黃色素A和無水黃色素B均可以抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、降低血漿中髓過氧化物酶的水平，并抑制佛波酯誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)釋放，從而對內(nèi)毒素血癥肺損傷起到保護(hù)作用。Wang等[31]發(fā)現(xiàn)血必凈注射液中的芍藥苷和羥基紅花黃色素A可以通過抑制IL-6及IL-1β的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)膿毒癥引起的心肌功能障礙，改善膿毒性休克。研究顯示超過50%的膿毒癥患者伴有凝血功能障礙，其預(yù)后與血小板的減少程度密切相關(guān)。李兵等[32]發(fā)現(xiàn)對膿毒癥患者進(jìn)行抗感染治療的同時加用丹參多酚酸鹽，能夠緩解膿毒癥患者凝血功能障礙，預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血的出現(xiàn)。牡丹皮是一種常用的活血化瘀藥物，Mei等[33]發(fā)現(xiàn)牡丹皮的主要活性成分丹皮酚可以通過上調(diào)miR-339-5p表達(dá)來減輕高遷移率族蛋白B1和IKK-β介導(dǎo)的炎癥，降低炎癥反應(yīng)，保護(hù)膿毒癥小鼠腎臟并提高存活率。因此，活血化瘀法不僅可以改善膿毒癥凝血功能障礙，還可以抑制炎癥反應(yīng)，降低膿毒癥病死率。根據(jù)膿毒癥不同時期的辯證分型，筆者認(rèn)為在膿毒癥早期毒熱內(nèi)盛階段可以加入涼血化瘀的中藥，瘀象明顯時，加入強(qiáng)效的赤芍、桃仁等化瘀解毒，出現(xiàn)正氣虧虛致瘀時加入當(dāng)歸、生地等養(yǎng)血活血[34]。

2.4 扶正固本法

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)視正氣為機(jī)體的防護(hù)壁壘，正氣的充盈水平直接決定了機(jī)體在感受外邪時是否會發(fā)病。正氣強(qiáng)盛時，即使感受了外邪，機(jī)體中的正氣也能驅(qū)邪外出，這正是《黃帝內(nèi)經(jīng)》[10]中說的正氣存內(nèi)，邪不可干。然而，當(dāng)正氣虛損恰逢感染邪氣，機(jī)體會變得無力抗邪，毒邪由表及里、由淺入深阻塞氣機(jī)，致使氣機(jī)逆亂，機(jī)體氣血臟腑功能失常最終發(fā)展為膿毒癥。膿毒癥本質(zhì)上屬于本虛標(biāo)實證，運(yùn)用扶正固本的方法有助于抵御外邪，預(yù)防病情發(fā)展，調(diào)和陰陽。參附注射液、生脈注射液等是扶正固本的代表方劑。有研究表明參附注射液能夠通過Notch信號通路調(diào)節(jié)Th17/Treg免疫平衡，緩解膿毒癥小鼠的脾臟功能損傷和免疫抑制[35]。另一項研究發(fā)現(xiàn)參附注射液還可以抑制炎癥，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1的過量表達(dá),降低肺毛細(xì)血管通透性，改善氧合,減輕膿毒癥大鼠肺部及全身的炎癥反應(yīng)[36]。此外有研究發(fā)現(xiàn)生脈注射液可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上提高重癥膿毒癥患者的存活率[37]。作為名貴補(bǔ)氣藥材的人參，其主要活性成分人參皂苷可以降低膿毒癥小鼠體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷[38-39]。膿毒癥屬于本虛標(biāo)實證，正氣虛于一時而無力抗擊外邪，因此，在膿毒癥各階段適時的使用扶正固本藥物有助于恢復(fù)機(jī)體的正氣，調(diào)和陰陽，改善機(jī)體狀態(tài)，利于康復(fù)。

3 討論

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制涵蓋了全身過度炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙、組織損傷、免疫抑制等多方面，最終導(dǎo)致機(jī)體的多器官功能障礙。與此相符，中醫(yī)藥研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的病因病機(jī)與毒、熱、瘀、虛等多個方面息息相關(guān)。根據(jù)膿毒癥證型的不同，病機(jī)的著眼點也有所差別。臨床上中醫(yī)藥療法治療膿毒癥有清熱解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本四種策略，取得了較好的臨床療效。然而，由于膿毒癥患者個體差異大、證型復(fù)雜,不同專家對膿毒癥的認(rèn)識尚存在分歧，膿毒癥的中醫(yī)診治標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，與此同時，在中藥治療的過程中由于藥物成分復(fù)雜、作用靶點多樣、有效成分含量存在不確定性，中藥治療膿毒癥難以實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。我們有必要對膿毒癥的辨證論治進(jìn)行更深入地研究，形成統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，利用現(xiàn)代技術(shù)明確中藥抗膿毒癥的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用靶點，為中醫(yī)藥療法廣泛用于抗膿毒癥奠定工作基礎(chǔ)。