重癥發(fā)熱伴血小板減少綜合征臨床特征研究

李春晶，劉慶華，全傳松，張 紅

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，山東 泰安 271000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 泰安 271000；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000)

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS）是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（SFTSV）感染引起的一種急性新發(fā)傳染病，主要通過(guò)蜱蟲(chóng)的叮咬傳播[1]，也有人與人之間傳播，并在傳播后發(fā)生聚集性病例的報(bào)道[2]。該病在世界各地均有報(bào)道，但在我國(guó)發(fā)病率高，且發(fā)病范圍逐年擴(kuò)大。該病目前缺乏有效治療藥物，以對(duì)癥支持治療為主。SFTS 患者的病情嚴(yán)重程度不一，病死率為12%～50%[3]。因此，對(duì)重癥SFTS 患者早期識(shí)別及早干預(yù)有利于延緩病情進(jìn)展，進(jìn)而降低病死率。SFTS 的臨床過(guò)程可大致分為潛伏期、發(fā)熱期、多器官功能衰竭期和恢復(fù)期4 個(gè)時(shí)期[4]。SFTS 患者多為急性起病，主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、全身酸痛、乏力，以及納差、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀；重癥SFTS 患者還容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如煩躁、譫妄、神志改變等）、出血性癥狀（如皮膚黏膜出血、牙齦出血、消化道出血等），甚至多臟器功能衰竭。除上述臨床表現(xiàn)外，SFTS 患者常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（例如血常規(guī)、生化酶學(xué)、凝血分析等）多出現(xiàn)異常，重癥SFTS 患者上述指標(biāo)異常更加顯著。此外，骨髓穿刺檢測(cè)也在SFTS 的診斷中有所應(yīng)用。本文就重癥SFTS 患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合分析，探討其危險(xiǎn)因素，從而為早期識(shí)別潛在性重癥SFTS患者提供參考依據(jù)。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 高熱 發(fā)熱是SFTS 患者的普遍臨床表現(xiàn)[5，6]，患者體溫多超過(guò)38 ℃，而重癥SFTS 患者體溫多高達(dá)39 ℃及以上。也有研究指出[7]，當(dāng)SFTS 患者體溫＞37.5 ℃，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)7 d 時(shí)，可能需要按重癥治療管理。機(jī)體在高熱內(nèi)環(huán)境下往往會(huì)出現(xiàn)心臟負(fù)擔(dān)的加重、機(jī)體代謝紊亂、全身多臟器損害等一系列臨床癥狀，都會(huì)對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生不利影響。通過(guò)控制重癥SFTS 患者的體溫，有利于促進(jìn)機(jī)體早期恢復(fù)。因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)SFTS 患者的體溫變化，有利于對(duì)重癥SFTS 患者進(jìn)行早期識(shí)別以及治療，對(duì)于減輕機(jī)體損害、改善預(yù)后，有一定的臨床意義。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 重癥SFTS 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括意識(shí)障礙（淡漠、嗜睡、昏迷等）、肌肉震顫、抽搐、煩躁不安等[8]。此外，急性腦病或腦炎也是SFTS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)并發(fā)癥[9]。Gai ZT 等[10]對(duì)59 例SFTS 患者的臨床特征統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，SFTS 患者出現(xiàn)淡漠、昏睡、昏迷、肌肉震顫、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且死亡組患者明顯高于存活組患者。音銘等的研究[11]也得出了相似的結(jié)論。隨著病情的好轉(zhuǎn)，神經(jīng)癥狀也會(huì)隨之消失，且不會(huì)遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但具體機(jī)制尚不明確。也有研究指出[12]，SFTS 出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的多數(shù)為高齡患者，其凝血功能、肝功能、心肌酶譜、免疫系統(tǒng)等損傷較重。由此可知，重癥SFTS 患者易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，當(dāng)SFTS 患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，發(fā)展為重癥的可能性大，應(yīng)警惕。

1.3 出血性癥狀 重癥SFTS 患者多出現(xiàn)皮膚瘀斑、牙齦出血、消化道出血、肺出血等出血性癥狀[13，14]，考慮可能與血小板減少及抗凝物質(zhì)耗竭有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[10]，死亡組SFTS 患者絕大部分有穿刺部位瘀血、彌散性血管內(nèi)凝血、消化道或呼吸道出血等表現(xiàn)，而存活組患者上述癥狀發(fā)生率低。譚婷婷等[15]對(duì)117 例SFTS 患者臨床特征分析得出，死亡組出血性癥狀（皮膚出血、肺出血、牙齦出血、便血）的發(fā)生率高于存活組患者，認(rèn)為重癥SFTS 患者出血性癥狀發(fā)生率高，可能與血小板計(jì)數(shù)降低及凝血功能異常有關(guān)。

1.4 其他 重癥SFTS 患者可出現(xiàn)呼吸困難、重癥肺部感染、呼吸衰竭等呼吸系統(tǒng)癥狀[8]。此外，重癥SFTS 患者可出現(xiàn)急性腎損傷，可能與肌紅蛋白堵塞腎小管及氧化性損傷導(dǎo)致急性腎小管壞死有關(guān)；另有研究顯示[16]，重癥SFTS 患者心房顫動(dòng)伴快速心室率的發(fā)生率高于輕癥患者，考慮為SFTSV 感染誘發(fā)初次心房顫動(dòng)，免疫炎癥反應(yīng)機(jī)制在心房顫動(dòng)發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。SFTS 患者最常見(jiàn)的體征是頸部及腹股溝淋巴結(jié)腫大，其中以單側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大伴疼痛最為常見(jiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)腫大。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1 WBC、PLT 計(jì)數(shù) SFTS 患者以外周血白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）計(jì)數(shù)降低為特征，且重癥SFTS 患者WBC、PLT 較輕癥SFTS 患者降低明顯[17]。林綠華等[18]將80 例SFTS 患者分為輕重兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者早期均存在外周血WBC 和PLT 降低，且重癥組患者下降程度高于輕癥組患者（P＜0.05），與Hirofumi K 等[19]研究結(jié)果一致。由此可知，SFTS 患者外周血WBC、PLT 愈低，病情嚴(yán)重程度愈重，并在一定程度上影響患者預(yù)后。

2.2 生化酶學(xué)及凝血功能 SFTS 患者多器官功能損害除了體現(xiàn)在臨床癥狀方面，生化酶學(xué)也會(huì)出現(xiàn)異常改變。李金娥等[20]通過(guò)回顧性分析SFTS 患者的早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)SFTS 患者死亡組的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶（CK-MB）的數(shù)值較SFTS 患者生存組明顯升高。譚婷婷等[15]對(duì)SFTS患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析后得出，在急性期，SFTS死亡組患者與生存組患者生化指標(biāo)已經(jīng)存在差異；隨著病情進(jìn)展，進(jìn)入多器官功能障礙期，SFTS 死亡組患者的CK、CK-MB、ALT、AST、LDH 均明顯高于存活組患者。也有研究指出[21]，AST 是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。通過(guò)以上研究，可以得出AST、ALT、LDH、CK、CK-MB 升高程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為潛在重癥SFTS 患者的早期預(yù)警指標(biāo)。

SFTS 患者凝血指標(biāo)變化與疾病預(yù)后具有一定的相關(guān)性。Yang B 等[22]發(fā)現(xiàn)SFTS 患者的活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）有不同程度的升高，且SFTS死亡組患者顯著高于生存組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與李強(qiáng)等[23]報(bào)道相一致。韓常新等[24]通過(guò)對(duì)72例SFTS 患者凝血指標(biāo)分析后得出，SFTS 死亡組患者APTT、凝血酶時(shí)間（TT）和凝血酶原時(shí)間（PT）較生存組患者更長(zhǎng)。由此可得出，重癥SFTS 患者出現(xiàn)TT、PT、APTT、D-二聚體的異常改變較輕癥SFTS 患者更顯著，這可能與重癥患者出血性癥狀的發(fā)生有一定的相關(guān)性。

2.3 免疫系統(tǒng)及細(xì)胞因子 SFTS 患者在免疫系統(tǒng)的變化包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩方面，兩者互相調(diào)節(jié)，共同發(fā)揮免疫效應(yīng)，在病毒感染機(jī)體后，往往是體液免疫首先發(fā)揮作用。研究顯示[25]，重癥SFTS 患者SFTSV 載量較輕癥SFTS 患者高。一般來(lái)說(shuō)，輕重癥SFTS 患者抗體滴度存在差異。方欣玉等[26]研究表明，抗體水平與急性期病毒載量呈正相關(guān)關(guān)系，與病后時(shí)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。也有相關(guān)血清學(xué)研究顯示，死亡病例中缺少針對(duì)SFTSV 表面糖蛋白和衣殼蛋白的特異性抗體，這可能與SFTSV 感染單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞后引起細(xì)胞凋亡，抗原提呈過(guò)程受到破壞，造成輔助性T 細(xì)胞分化受阻，最終導(dǎo)致漿細(xì)胞抗體亞型轉(zhuǎn)換失敗，不能產(chǎn)生高效特異性的病毒抗體有關(guān)[27]。B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞需要CD4+Th2 型細(xì)胞的輔助作用，SFTS 患者死亡組Th1、Th2 和Treg 數(shù)目較康復(fù)組明顯減少，導(dǎo)致Th2/Th1 和Th17/Treg 比例異常，造成患者臨床病情與病程的差異[28]。此外，SFTSV 在體內(nèi)和體外可感染巨噬細(xì)胞，感染后miR-146a 和miR-146b 顯著上調(diào)，通過(guò)靶向STAT1 驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞分化為M2 細(xì)胞，促進(jìn)病毒脫落并導(dǎo)致病毒傳播[29]。由以上研究可知，SFTSV感染后會(huì)影響機(jī)體正常的免疫功能，且重癥SFTS 患者細(xì)胞免疫及體液免疫系統(tǒng)的變化均較為顯著。

目前，在細(xì)胞因子方面的研究發(fā)現(xiàn)，重癥SFTS 患者血清細(xì)胞因子白介素-6、白介素-10、集落刺激因子、α 干擾素、γ 干擾素、腫瘤壞死因子-α 較輕癥SFTS 患者升高更顯著[23，30]。SFTS 患者血清中同時(shí)出現(xiàn)促炎因子和抑炎因子大量分泌，機(jī)體這種過(guò)度的免疫應(yīng)答及所產(chǎn)生的細(xì)胞因子失平衡可能是導(dǎo)致機(jī)體多組織器官免疫炎性病理?yè)p傷的基礎(chǔ)。由此可知，SFTS患者機(jī)體釋放大量細(xì)胞因子可能會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不佳。

2.4 骨髓形態(tài)學(xué) 目前，骨髓穿刺檢測(cè)在發(fā)熱伴血小板減少綜合征檢測(cè)中應(yīng)用廣泛。王青等[31]曾對(duì)SFTS患者的骨髓形態(tài)學(xué)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者組織細(xì)胞均有不同程度增多和噬血現(xiàn)象，部分患者已達(dá)到噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）診斷標(biāo)準(zhǔn)。Kim N 等[32]對(duì)3 例SFTS 患者進(jìn)行骨髓活檢發(fā)現(xiàn)了噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥的現(xiàn)象，且在死亡病例中更加明顯。但該現(xiàn)象不僅出現(xiàn)在發(fā)熱伴患者中，在EB 病毒等其他病毒和細(xì)菌感染中普遍存在，不具有特異性。此外，SFTS 患者骨髓中有巨噬細(xì)胞增多現(xiàn)象，重癥SFTS 患者巨噬細(xì)胞比例較輕癥SFTS 患者高[33]。也有報(bào)道指出曾在SFTS 患者的骨髓象中查見(jiàn)戒指樣組織細(xì)胞[34]。因此，SFTS 患者根據(jù)骨髓象特征，再結(jié)合臨床癥狀及其他實(shí)驗(yàn)室檢查，可以做出推斷性診斷，有利于早期診斷SFTS，并對(duì)判斷病情和指導(dǎo)治療具有一定的意義。

2.5 其他實(shí)驗(yàn)室檢查 除外上述實(shí)驗(yàn)室檢查外，重癥SFTS 患者還可以通過(guò)以下指標(biāo)進(jìn)行早期診斷。陳德穎等[35]研究指出，死亡病例早期核酸檢測(cè)陰性標(biāo)本SFTS病毒IgM 抗體陽(yáng)性率較高，提示核酸陰性SFTS 疑似病例應(yīng)慎重排除。此外，有研究顯示[35]，SFTS 患者的紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）較健康人高，死亡組SFTS 患者在治療后第3天的RDW、ΔRDW3（入院治療后第3 天數(shù)值減去入院當(dāng)天數(shù)值）計(jì)數(shù)較存活組SFTS 患者均有明顯升高，這可能與炎癥因子在一定程度上促進(jìn)了骨髓中幼稚紅細(xì)胞的合成有關(guān)。

3 總結(jié)

目前，SFTS 發(fā)病機(jī)制尚不明確，且缺乏有效的治療手段。既往研究顯示，重癥SFTS 患者病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，本文總結(jié)了重癥SFTS 患者臨床特征，以期對(duì)重癥SFTS 患者進(jìn)行早期識(shí)別、進(jìn)而降低死亡率提供依據(jù)。臨床表現(xiàn)方面，重癥SFTS 患者多出現(xiàn)高熱、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及出血性癥狀，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭，進(jìn)而危及生命；實(shí)驗(yàn)室檢查方面，重癥SFTS 患者血細(xì)胞分析、生化酶學(xué)及凝血功能、免疫系統(tǒng)和細(xì)胞因子、以及骨髓穿刺檢測(cè)均出現(xiàn)明顯異常。目前，對(duì)于重癥SFTS 患者臨床特征的研究較多，但能夠特異性反映患者臨床預(yù)后的指標(biāo)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在確定上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步建立準(zhǔn)確反映疾病嚴(yán)重程度的預(yù)警模型，這將會(huì)有利于客觀評(píng)價(jià)患者病情，從而對(duì)重癥患者早期識(shí)別，早期給予干預(yù)措施，對(duì)于改善預(yù)后、降低病死率有一定的意義。