基于“腎腦相關(guān)”理論防治血管性癡呆的研究進(jìn)展

姚旭怡，趙 峰，虞鶴鳴

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

血管性癡呆( vascular dementia，VD) 是以急慢性腦血管病變?yōu)榛A(chǔ)的異質(zhì)性腦病，好發(fā)于老年人群，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶減退、反應(yīng)遲鈍、思維或語言功能紊亂等認(rèn)知功能損害[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，亞洲及發(fā)展中國(guó)家VD 病例占癡呆病例比率高于北美和歐洲國(guó)家[3-4]，其中我國(guó)AD 患病率是西方發(fā)達(dá)國(guó)家的兩倍之多[5]，世衛(wèi)組織預(yù)估2050 年全球VD 患者將達(dá)到近1600 萬[6-7]。作為目前唯一可防治的癡呆類型，血管性癡呆的防治已成為當(dāng)前學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。目前在相關(guān)西醫(yī)治療上并無確切的靶向藥，主要以控制危險(xiǎn)因素、改善腦循環(huán)及抑制膽堿能系統(tǒng)藥物治療為主，具有缺乏針對(duì)性、治療效果欠佳、服用周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)多、價(jià)格昂貴等弊端。中醫(yī)藥在辨治VD 上具有多靶點(diǎn)、療效確切、副作用小、價(jià)格低廉的特點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為VD 屬于“癡呆”“健忘”“呆病”“文癡”“愚癡”等范疇，其病位在腦，與心肝脾肺腎均相關(guān)，與腎的關(guān)系最為密切；病性為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要指腎虛，標(biāo)實(shí)主要指火、瘀、痰；基本病機(jī)為精虧髓減，神機(jī)失用。近代中醫(yī)學(xué)家根據(jù)腎腦物質(zhì)、結(jié)構(gòu)等方面的聯(lián)系，提出腎腦相關(guān)理論，并構(gòu)建“腎腦系統(tǒng)”。本文就基于腎腦相關(guān)理論防治血管性癡呆的研究進(jìn)展作一綜述。

1 基于腎腦相關(guān)理論防治VD 的依據(jù)

1.1 腎腦陰陽屬性相濟(jì)

腦位居上焦，在諸臟腑之上，其象為天，為元神之府，為諸陽之會(huì)，屬陽。《先醒齋醫(yī)學(xué)廣筆記·腦漏》曰:“腦者，至陽之物，清氣所居。”腎位居下焦，其象為地，為藏精之所，為陰中之陰，屬陰?！短亍り庩栯s論》曰:“腎肝居膈以下，又近下極，所以為陰也。腎以屬水，水為太陰，故為陰中之陰也?！睆奈镔|(zhì)構(gòu)成方面看, 腦為髓海、腎主藏精皆屬陰；從功能作用方面看，腦之清陽與命門之火皆屬陽；故陰陽屬性上腎腦陰陽相濟(jì)，互生互長(zhǎng)，位置上腎腦上下相對(duì)，猶乎天地，升降相因，陰平陽秘，方是最佳。

1.2 腎腦經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)互通

腦為奇恒之腑，自身無特定的經(jīng)脈連屬，并且腎腦上下相對(duì)，相距甚遠(yuǎn)，但督脈、足太陽膀胱、足少陰腎等多條經(jīng)絡(luò)循行所過，實(shí)現(xiàn)了腦與腎的特定經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)互通。足太陽膀胱經(jīng)起于目?jī)?nèi)眥，上額交巔；其支者，從巔至耳上角；其直者，從巔入絡(luò)腦，還出別下項(xiàng)。循肩膊內(nèi)，挾脊抵腰中，入循膂，絡(luò)腎屬膀胱。作為腎腦互濟(jì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的督脈，發(fā)于腎下胞中，沿脊柱上行，循行過腦，穴位沿長(zhǎng)強(qiáng)至風(fēng)府分布，腎、腦、脊髓通過督脈的走行得以緊密相連，存有特定的關(guān)系，形成了著名的“腦- 督脈- 腎”子午線[8]，該線將腎腦結(jié)構(gòu)連通，實(shí)現(xiàn)了腎腦間經(jīng)脈氣血的流注貫通。

1.3 腎腦精髓化生互助

《靈樞? 經(jīng)脈》中有云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。先天之精稟受于父母，內(nèi)藏于腎，是人體陰陽之本。腎為生髓之官，腎精化生腦髓?！端貑?逆調(diào)論》中有云：“腎不生髓，則髓不能滿?！蹦I精虧虛則化生腦髓不足，腦髓的充盈程度依賴于腎中精氣旺盛。腦為聚髓之海，腎氣實(shí)則腦髓充。腦為清竅，神明之府，腦髓充足則神智清明，氣血充足。腦中陽氣可向下以激發(fā)腎氣，有助于腎中精氣的充盛。

1.4 腎腦精氣元神相連

《靈樞·本神》曰:“生之來，謂之精，兩精相搏謂之神”，元精藏于腎，化于腦；元神藏于腦，運(yùn)于身。腎精腦神的互化寄于氣機(jī)的升降出入，通過經(jīng)氣的輸布與推動(dòng)，腎之精微上輸于腦，腦髓生成由腎中精氣的向上供養(yǎng)而成。腎中精氣充盛，腦髓的化生充足，進(jìn)而可充養(yǎng)腦神，大腦的靈機(jī)記性得以正常施展。腦髓充足，腦神清明，亦有益于腎中精氣的充盛。

2 VD 的中醫(yī)病機(jī)

2.1 腎精虧虛則神智不足

《素問·六節(jié)藏象論》曰:“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也?！蹦I藏精，腦髓化生于腎精。《內(nèi)經(jīng)精義》曰:“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓，而藏于腦?！薄夺t(yī)學(xué)心悟》更明言:“腎主智，腎虛則智不足”由此可見，記憶能力皆出于腦，關(guān)乎于腎，尤其是長(zhǎng)期記憶離不開腎精充足的作用[9]，若腎精虧虛則神智不足，記憶減退，腎精充盈則神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)自如，不易忘事。

2.2 腎失主水則神機(jī)不用

《素問·逆調(diào)論》云:“腎者水臟，主津液。”腎臟通調(diào)臟腑精氣陰陽，平衡周身水液運(yùn)化。在水液代謝過程中，五臟尤以腎與脾關(guān)系最為緊密，脾胃運(yùn)化的水谷之氣為腎精充養(yǎng)的來源。腎精由臟腑化生，并封藏于腎。腎精虧虛，向上充養(yǎng)失調(diào)，髓海不足，臟腑失調(diào)，水液輸布運(yùn)行異常，而致痰瘀交阻，痰瘀阻竅，氣血不暢，腦失所養(yǎng)，擾亂元神，神機(jī)失統(tǒng)，則出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、記憶力減退等癡呆癥狀進(jìn)行性加重的情況，最終導(dǎo)致癡呆。

2.3 腎失攝納則髓減智消

《景岳全書·傳忠錄》云:“肺出氣也，腎納氣也，故肺為氣之主，腎為氣之本也?！焙螇?mèng)瑤《醫(yī)碥·雜癥·氣》云:“氣根于腎，亦歸于腎，故曰腎納氣?！蹦I為元?dú)庵骷{氣，司呼吸，腎氣充盛則腎精充足，故氣旺則精足，氣衰則精虧。精氣充沛，氣和而生，津液互調(diào)，神乃自生。因此，腎攝納有度，有助于腎精源源不斷地化生，從而達(dá)到生髓益智的目的。腎攝納失度，則致精氣虧虛，氣血失和，進(jìn)而髓減智消，腦竅失于濡養(yǎng)，神機(jī)記憶皆退。

3 基于腎腦相關(guān)理論防治VD 的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制研究

VD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未明確；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其與神經(jīng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、突觸可塑性功能障礙、中樞膽堿系統(tǒng)功能障礙及興奮性神經(jīng)毒性等有關(guān)[10]。VD 發(fā)病時(shí)，腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子流失、神經(jīng)元大量丟失或萎縮、神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死，終致認(rèn)知功能障礙，發(fā)為癡呆?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過研究中醫(yī)腎腦相關(guān)理論發(fā)現(xiàn)其具有一定的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)。中醫(yī)“腦髓”來源于腎精的生養(yǎng)；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，其生物學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)神經(jīng)元和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[11]，包括神經(jīng)元、神經(jīng)干細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、胞外基質(zhì)等腦內(nèi)基本結(jié)構(gòu)和功能單位。受精卵由腎精化生，而胚胎干細(xì)胞(ESCs) 來源于受精卵囊胚期的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，先分化為神經(jīng)干細(xì)胞，再經(jīng)神經(jīng)板誘導(dǎo)而分化為神經(jīng)元細(xì)胞[12]。因此有研究認(rèn)為，兩者在起源、分布及功能上均有相近之處[13]。作為人體最原始物質(zhì)基礎(chǔ)的腎精與胚胎干細(xì)胞，可化生為腦髓系統(tǒng)的基礎(chǔ)物質(zhì)。中醫(yī)腎精在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)細(xì)胞層面的存在方式為胚胎干細(xì)胞；神經(jīng)元細(xì)胞增殖、遷移、分化、發(fā)育即精氣生髓養(yǎng)神在細(xì)胞層次的反映，目前腎腦相關(guān)性在細(xì)胞分子層面已得到證實(shí)，這為在防治VD 中應(yīng)用腎腦相關(guān)理論提供了依據(jù)。

腎精虧虛、髓海不足為VD 的主要病機(jī)特點(diǎn)，故治則上多以填精益髓、補(bǔ)腎治腦為主，通常選用補(bǔ)腎類藥物，從腎治腦、填精益髓。劉宏等[14]研究發(fā)現(xiàn), 補(bǔ)腎類方藥可通過多途徑、多方面（如抗炎、保護(hù)神經(jīng)元、改善神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)激素水平等）作用于腦，以達(dá)到改善大腦認(rèn)知及自我修護(hù)功能的目的。何首烏中的二苯乙烯苷類化合物可通過抗氧化減少由Aβ25-35 引起的神經(jīng)干細(xì)胞損傷，同時(shí)能促進(jìn)神經(jīng)元的生成[15]；淫羊藿苷可促進(jìn)ChAT、AChE 的表達(dá)，上調(diào)NO、BDNF、VEGF 水平，保護(hù)海馬神經(jīng)元；肉蓯蓉可降低自由基、SOD、MDA 水平，維持腦內(nèi)ACh水平，增加GSH 水平，抑制細(xì)胞凋亡[16]。研究表明，補(bǔ)腎名方地黃飲子可減少Caspase-3 的表達(dá)，介導(dǎo)海馬組織中PI3K/AKT 通路，下調(diào)蛋白激酶ERK 的表達(dá)，從而發(fā)揮保護(hù)血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元的作用[17-18]。

4 基于腎腦相關(guān)理論防治VD 的臨床應(yīng)用

4.1 腎腦同治用藥規(guī)律

腎主骨生髓，腎精濡養(yǎng)化生腦髓，腎精虧虛，則腦髓失養(yǎng)；臟腑虛損，易導(dǎo)致瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物內(nèi)生，腦絡(luò)進(jìn)一步損傷而神機(jī)失用，故VD 病機(jī)為腎精虧虛為本，痰瘀風(fēng)火為標(biāo)，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)。治則多以填精益髓、補(bǔ)腎治腦為主，常佐以活血化瘀、化痰通絡(luò)之法，治療過程中注重“補(bǔ)”“通”“溫”“調(diào)”。其中“補(bǔ)”可分為補(bǔ)腎陽、補(bǔ)腎陰、腎陰陽雙補(bǔ)。選用補(bǔ)腎陽藥物時(shí)，切記不可溫燥太過，尤以溫而不燥之品為佳，如補(bǔ)骨脂、何首烏、龜板、淫羊藿等；補(bǔ)腎陰藥物多選用熟地黃、山茱萸、枸杞等；補(bǔ)腎過程中，不可一味滋陰潛陽，需陰陽雙補(bǔ)，陰中求陽，陽中求陰?！巴ā币曰钛觥⒒低ńj(luò)為治則，常選用藥物包括丹參、川芎、桃仁、紅花、銀杏葉、水蛭、葛根等。使用大劑量滋腎陰藥物時(shí)搭配適量活血行氣藥可防滋膩太過而生痰濁；但此類藥物多屬開泄之品，易傷腎氣，攻伐之時(shí)需注意顧護(hù)腎氣?！皽亍币詼仃栆婺I為主，常選用藥物有肉桂、附子、干姜、丁香、桂枝等中藥；使用時(shí)需注意劑量，以免溫燥助火?！罢{(diào)”為同調(diào)臟腑陰陽。除同調(diào)腎腦精氣陰陽外，需注意余下臟腑皆可影響腎腦。如心為火臟，心火下行資腎陽，腎為水臟，腎水上行資心陰，心腎不交則水火升降功能失調(diào)，腎氣失于上達(dá)，影響腦之神氣[19]；腎藏先天之精，脾為后天之本，脾胃化生后天之精，以充養(yǎng)先天之精。若脾胃功能受損，腎之精氣失于及時(shí)補(bǔ)充，則腎氣虧虛，腦髓亦不得充[20]。同時(shí)選用黃芪、人參、黨參、香附、升麻類中藥，將“調(diào)”與“通”聯(lián)合，可使得氣血暢行，神機(jī)暢達(dá)；故在治療VD 中，采用上述四種治法結(jié)合，溫補(bǔ)之中，補(bǔ)以通調(diào)，可從整體調(diào)節(jié)腎腦精氣陰陽，從而達(dá)到醒神開竅之功效。

4.2 調(diào)神益智針刺法

中醫(yī)針刺法治療VD 的治療原則多以補(bǔ)腎通絡(luò)、益智調(diào)神為主，常選用百會(huì)、印堂、風(fēng)池、三陰交、足三里、太溪、豐隆等督脈、足少陽經(jīng)、足陽明經(jīng)、足少陰經(jīng)上的經(jīng)穴。多項(xiàng)研究表明，針刺可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞及血管再生、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡等方式來促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶力的恢復(fù)[21]。目前臨床采用針刺治療血管性癡呆已取得了明顯的療效。調(diào)神益智針刺法是石學(xué)敏院士在醒腦開竅理論基礎(chǔ)上，結(jié)合“腎腦相濟(jì)”理論創(chuàng)立的以“補(bǔ)腎益髓，調(diào)神益智”為主的針刺法。此療法可應(yīng)用于卒中后認(rèn)知障礙的治療。多項(xiàng)臨床研究中采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表、日常生活活動(dòng)量表等進(jìn)行針刺治療前后智力、記憶力相關(guān)項(xiàng)目的評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，相關(guān)療效令人滿意[22]。調(diào)神益智針刺法的取穴包括全身多部位取穴：頭面部取人中穴、四白穴、神門穴、百會(huì)穴、四神聰穴；項(xiàng)部取風(fēng)池穴、完骨穴、天柱穴；腰背部取腎俞穴、命門穴、腰陽關(guān)穴；上肢取內(nèi)關(guān)穴、神門穴；下肢取豐隆穴、三陰交穴、太沖穴、太溪穴；其中需強(qiáng)調(diào)，針刺過程中應(yīng)嚴(yán)格遵循針刺順序，規(guī)范手法量學(xué)操作。針刺時(shí)應(yīng)先刺內(nèi)關(guān)，再刺水溝，后刺三陰交，上述三穴針刺操作后施補(bǔ)瀉手法達(dá)到“調(diào)神”治法規(guī)范要求后，繼刺余穴，所刺各穴均施以規(guī)范補(bǔ)瀉手法[23]。調(diào)神益智針刺法具有開竅醒神、益精填髓的功效，可同調(diào)腎腦，兼顧標(biāo)本，補(bǔ)腎與醒腦、調(diào)神與益髓并重，從而可達(dá)到使神機(jī)靈用的治療目的；目前臨床應(yīng)用較為廣泛，療效甚佳。

5 結(jié)語

腎與腦在經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)互通、精髓互助化生、神識(shí)志意聯(lián)通等方面存在著密切的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而構(gòu)建起“腎腦系統(tǒng)”。將基于腎腦相關(guān)理論防治VD 的方法切實(shí)運(yùn)用于臨床后，可獲得一定的效果。由于VD 的病因未明確，病機(jī)復(fù)雜，同時(shí)病變涉及心肝腎脾，故除腎－腦相關(guān)外，也有肝腎同源[24]、心腦相關(guān)[25]、肺腎相關(guān)[26]、胃腦相關(guān)[27]等多層次的理論。在強(qiáng)調(diào)腎腦同治治療血管性癡呆的同時(shí)，亦不可忽視其他臟腑；應(yīng)從整體把握，考慮個(gè)人體質(zhì)的差異性，充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治及中藥多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，力求發(fā)展中醫(yī)藥多角度治療血管性癡呆的創(chuàng)新理論。