探索精微奧秘，做核酸納米世界的“工程師”

核酸，是脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的總稱，被認(rèn)為是生命的最基本物質(zhì)之一。自從19世紀(jì)末被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，關(guān)于核酸的發(fā)現(xiàn)和研究，已經(jīng)為人類破解生命的奧秘打開(kāi)了一扇門；而在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院研究員楊洋眼中，這些記錄著龐大生命遺傳信息的生物聚合物，還有另外的“用武之地”——基于其分子識(shí)別和自組裝功能，以及優(yōu)異的可編程性、良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，核酸可以被視作一種精巧的分子信息材料或基礎(chǔ)的分子砌塊，通過(guò)精確組裝能衍生出很多自然界不存在的形態(tài)。以此為基礎(chǔ)構(gòu)建的分子機(jī)器，可以在生物傳感、生物成像、智能藥物、納米機(jī)器、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)等領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)應(yīng)用，進(jìn)而打開(kāi)物理、化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、工程學(xué)乃至信息科學(xué)等多學(xué)科交融發(fā)展的突破口?！袄碚撋?，一種材料可以衍生出無(wú)數(shù)種產(chǎn)品。從這個(gè)意義出發(fā)，以核酸為主要材料的分子機(jī)器應(yīng)用可以說(shuō)無(wú)可限量。我現(xiàn)在要做的就是以核酸材料為出發(fā)點(diǎn)，錨定核酸納米結(jié)構(gòu)自組裝、磷脂膜精確調(diào)控、仿生功能納米結(jié)構(gòu)和核酸信息存儲(chǔ)等主要研究方向，去探索其無(wú)限的可能性?！?/p>

興趣和幸運(yùn)的相逢

“從個(gè)人成長(zhǎng)的角度，我的經(jīng)歷可以凝練為兩個(gè)關(guān)鍵詞，一個(gè)是興趣的驅(qū)動(dòng)，一個(gè)是幸運(yùn)的成長(zhǎng)?！?/p>

幼年時(shí)，搬家的螞蟻、精彩的《動(dòng)物世界》欄目、自然界的風(fēng)火雷電……都是楊洋的興趣所在，這也為他多年后考取南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院埋下伏筆?！霸?001年有機(jī)會(huì)進(jìn)入生命科學(xué)學(xué)院學(xué)習(xí)，是我成長(zhǎng)路上第一次幸運(yùn)的際遇?！?年的專業(yè)學(xué)習(xí)讓楊洋對(duì)于生命科學(xué)有了框架性的認(rèn)識(shí)，而在中國(guó)科學(xué)院國(guó)家納米科學(xué)中心劉冬生教授課題組攻讀博士的經(jīng)歷，則是他從學(xué)科啟蒙走向科學(xué)啟蒙的重要一步。

甫一入學(xué)，劉冬生教授關(guān)于“四鏈螺旋DNA結(jié)構(gòu)”的研究就吸引了他的全部注意力?！皡^(qū)別于常見(jiàn)的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，真核細(xì)胞內(nèi)天然存在的染色體端粒區(qū)內(nèi)富含鳥(niǎo)嘌呤（G）的DNA序列可以4段為一組，形成近似正方形的螺旋堆疊，這些G-四鏈體與人類壽命、衰老乃至癌癥密切相關(guān)。值得注意的是，其互補(bǔ)方向上的富含胞嘧啶（C）的區(qū)域也可以在弱酸性條件下形成另一類有趣的四螺旋，稱作i-motif，利用它的酸堿依賴性我們可以構(gòu)建一類靈敏的分子開(kāi)關(guān)?！本瓦@樣，再一次選擇從興趣出發(fā)，他在劉冬生教授的指導(dǎo)下正式踏上了科研的漫漫征程。

在楊洋攻讀博士期間，已有一部分歐美科學(xué)家嘗試?yán)肈NA這種特殊的分子材料“編織”更大的結(jié)構(gòu)，“就像我們用毛線來(lái)打毛衣、打手套、打圍巾一樣，利用DNA也可以‘編織’各種各樣的二維結(jié)構(gòu)或圖案”。楊洋所說(shuō)的“編織”，正是核酸納米結(jié)構(gòu)自組裝的研究范疇。

平時(shí)對(duì)學(xué)生“高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求”的導(dǎo)師劉冬生，很快發(fā)覺(jué)到了楊洋的興趣所在。在結(jié)構(gòu)DNA納米技術(shù)領(lǐng)域頗有建樹(shù)的華裔科學(xué)家、亞利桑那州立大學(xué)教授顏顥回國(guó)參會(huì)時(shí)，劉冬生教授為楊洋爭(zhēng)取了一次與這位業(yè)內(nèi)翹楚交流的機(jī)會(huì)。在對(duì)談中，厚積薄發(fā)又滿懷熱忱的楊洋得到了顏顥教授的認(rèn)可，并幸運(yùn)地獲得了赴美開(kāi)展博士后研究的機(jī)會(huì)。自此，楊洋關(guān)于核酸納米結(jié)構(gòu)自組裝的了解和研究，也真正從“紙上得來(lái)”走到了“躬行致遠(yuǎn)”。

在亞利桑那州立大學(xué)，楊洋逐步掌握了DNA“編織”技術(shù)的精髓，并躊躇滿志地開(kāi)啟了多項(xiàng)研究。“那時(shí)我決心要在科研道路上‘大展拳腳’，最多時(shí)曾平行開(kāi)展6項(xiàng)課題，經(jīng)常工作到凌晨一兩點(diǎn)鐘?！睏钛蠡貞浀溃暗沁@些工作中僅有少數(shù)達(dá)到了可以發(fā)表的水平，更多研究都因?yàn)榉N種原因未能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的結(jié)果。盡管如此，我的導(dǎo)師始終耐心指導(dǎo)，并告訴我失敗本身也是科學(xué)研究的一大魅力，這給予了我極大的鼓舞和動(dòng)力。”經(jīng)過(guò)思考和總結(jié)，楊洋“所有的彎路都沒(méi)有白走”，連續(xù)發(fā)布的兩篇關(guān)于DNA納米結(jié)構(gòu)組裝設(shè)計(jì)基礎(chǔ)原理的學(xué)術(shù)文章，成了他在這個(gè)領(lǐng)域嶄露頭角的標(biāo)志。

在做出成果的同時(shí)，楊洋也思考著“下一步往哪里走”的問(wèn)題。“領(lǐng)域內(nèi)外的專家都認(rèn)為DNA納米結(jié)構(gòu)就像樂(lè)高零件，可以拼出各種各樣的事物。這個(gè)比喻指向了兩種解讀，從正面來(lái)看，DNA納米結(jié)構(gòu)如同樂(lè)高一樣千變?nèi)f化、異彩紛呈、潛力無(wú)限；但從負(fù)面來(lái)看，樂(lè)高終歸是玩具，真的能賦予它前所未有的功能嗎？在我看來(lái)，這個(gè)答案是肯定的，因?yàn)轱w天的‘神舟’、潛海的‘蛟龍’何嘗不是一顆顆螺絲、齒輪構(gòu)建而成的呢？漫漫長(zhǎng)路只待求索而已?！本痛耍剿魅绾螌⑵渌δ芊肿优cDNA結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)結(jié)合起來(lái)，使其應(yīng)用于更廣闊的場(chǎng)景，成了楊洋為自己定下的新目標(biāo)。2012年年底，在顏顥教授的引薦下，楊洋前往美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，加入學(xué)術(shù)新銳林晨翔教授的課題組，開(kāi)啟了新的征程。

“這又是一段幸運(yùn)的時(shí)光，僅比我大一歲的林教授作為耶魯大學(xué)最年輕的學(xué)術(shù)帶頭人之一，充滿了科研的熱情與活力。他亦兄亦友，生活中春風(fēng)化雨，科研上細(xì)致入微，從實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)、科學(xué)思維的展開(kāi)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的討論，帶領(lǐng)我全方位多角度地提升了自己，讓我邁過(guò)了科研路上‘看山不是山’的關(guān)鍵門檻。”這一階段，楊洋開(kāi)始挑戰(zhàn)利用DNA組裝結(jié)構(gòu)框架來(lái)束縛和操控磷脂雙分子層這一艱巨的任務(wù)，并在這一前沿領(lǐng)域取得了亮眼成果。相關(guān)論文先后兩次發(fā)表于《自然·化學(xué)》（Nature Chemistry），為DNA納米結(jié)構(gòu)工具在生物膜相關(guān)的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究方面打開(kāi)了一道全新的大門。

興趣催生動(dòng)力，良師指明方向。在興趣和幸運(yùn)之間，楊洋的科研之路行穩(wěn)致遠(yuǎn)、捷報(bào)頻傳，而他回國(guó)報(bào)效、投身更廣泛實(shí)踐的經(jīng)歷，也正于此時(shí)悄悄揭開(kāi)序章。

祖國(guó)和時(shí)代的呼喚

“要從自己眼前的小領(lǐng)域里面稍稍跳出來(lái)一些，要具有更遠(yuǎn)大的志向和理想，然后學(xué)以致用。”

2017年，楊洋接到了恩師劉冬生的電話。“當(dāng)時(shí)劉老師語(yǔ)重心長(zhǎng)地說(shuō)：‘世界正在起變化，未來(lái)科學(xué)研究的重心會(huì)在中國(guó)，國(guó)家有對(duì)人才的期許和要求，也有充裕的資源和機(jī)遇，你開(kāi)始準(zhǔn)備和計(jì)劃了嗎？’一語(yǔ)驚醒夢(mèng)中人，在美國(guó)習(xí)慣閑適生活的我瞬間感受到了壓力和責(zé)任。這通電話讓我意識(shí)到，無(wú)論是在科研或是在時(shí)代的道路上，我都應(yīng)該邁出新的一步，回到祖國(guó)發(fā)光發(fā)熱了?！?/p>

抱著這樣的想法，楊洋以研究員的身份入職上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院（以下簡(jiǎn)稱“研究院”）。研究院所屬的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院科研平臺(tái)，給了楊洋更近距離接觸臨床醫(yī)學(xué)的機(jī)會(huì)，研究院院長(zhǎng)譚蔚泓院士“利用核酸為代表的分子工具解決臨床醫(yī)學(xué)重大問(wèn)題，服務(wù)人民健康”的強(qiáng)烈信念也深深地影響了他。在國(guó)家“四個(gè)面向”方略的指引下，楊洋再一次出發(fā)，投入新一輪的科研攻關(guān)中，并在全息病毒模擬、囊泡可控制備、生物醫(yī)學(xué)工具開(kāi)發(fā)等前沿方向均取得了一系列創(chuàng)新性成果。

“生命活動(dòng)的關(guān)鍵場(chǎng)域在納米尺度，四類生物大分子組裝而成的結(jié)構(gòu)形態(tài)涌現(xiàn)出諸多功能，并在億萬(wàn)年進(jìn)化中留下了最強(qiáng)者?！睏钛蠼榻B道，“例如各類病毒、各種細(xì)胞內(nèi)外囊泡，它們與細(xì)胞的相互作用精準(zhǔn)而高效，用我們組裝的核酸納米裝置來(lái)精準(zhǔn)學(xué)習(xí)和模擬這些生命元件和體系，可以最大化地發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，創(chuàng)造全新的工具服務(wù)于生物醫(yī)學(xué)研究?！眹@生命元件功能模塊模擬的科學(xué)問(wèn)題，楊洋構(gòu)建了全息仿病毒多面體核酸納米框架，探索了框架內(nèi)外修飾分子的理化參數(shù)與仿生效應(yīng)之間的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的功能化調(diào)控。利用核酸納米框架構(gòu)建仿病毒裝置器件，他還在大小、形貌、外部識(shí)別分子修飾、內(nèi)部遺傳物質(zhì)搭載等因素上全面模擬天然病毒，設(shè)計(jì)制備了具有正二十面體對(duì)稱性的框架核酸；并利用其內(nèi)外拓?fù)涞奈ㄒ恍院腿婵蓪ぶ沸裕瑢?duì)其外部和內(nèi)部模塊進(jìn)行精準(zhǔn)修飾，實(shí)現(xiàn)了框架外部病毒功能蛋白展示和內(nèi)部病毒基因組高效包裝。在研究過(guò)程中，楊洋與合作者共同構(gòu)建了病毒蛋白可控展示的分子裝置，為相關(guān)研究提供了安全、簡(jiǎn)潔、可控的工具平臺(tái)，并為藥物驗(yàn)證和疫苗開(kāi)發(fā)提供了新思路。

與此同時(shí)，楊洋從囊泡可控制備角度入手，打破直接合成單一尺寸脂質(zhì)體的傳統(tǒng)思維，利用框架核酸作為負(fù)載包覆脂質(zhì)體以調(diào)節(jié)其密度，并通過(guò)密度梯度離心實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)體依據(jù)大小精確高效的分選，進(jìn)一步利用分選脂質(zhì)體研究了基于量化曲率的仿分泌囊泡細(xì)胞理化反應(yīng)。這一技術(shù)使大規(guī)模制備尺寸均一的脂質(zhì)體成為可能，也為功能膜蛋白研究、外泌體分選、納米載藥體系構(gòu)建等重要研究方向提供了新的工具選擇。

基于核酸納米框架構(gòu)建的分子工具在檢測(cè)、調(diào)控和遞送方向具有顯著優(yōu)勢(shì)和巨大潛力，楊洋團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了具備功能元件協(xié)同效應(yīng)的核酸納米框架分子器件，在一些具體場(chǎng)景中展示了這些納米器件在標(biāo)志物檢測(cè)、病毒侵染阻抑、基因靶向遞送等生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的能力。通過(guò)總結(jié)前期的成果和經(jīng)驗(yàn)，目前已有更多通用、高效、精準(zhǔn)的分子裝置進(jìn)入系統(tǒng)性開(kāi)發(fā)階段。這些研究成果發(fā)表在《自然·化學(xué)》（Nature Chemistry）、《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)刊》（JACS）、《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）等化學(xué)領(lǐng)域的知名刊物上，并獲得國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可和引用。

充分運(yùn)用核酸納米框架這一前沿化學(xué)生物學(xué)工具，楊洋團(tuán)隊(duì)在為相關(guān)研究提供基礎(chǔ)性、決定性的支持的同時(shí)，不斷提出和整合適用于不同應(yīng)用場(chǎng)景的關(guān)鍵性、變革性解決方案，充分挖掘其在生命體系的化學(xué)模擬與構(gòu)建、生物功能導(dǎo)向的自組裝體系構(gòu)筑和精準(zhǔn)高效診療技術(shù)開(kāi)發(fā)等方面的巨大潛力。對(duì)于像楊洋這樣的年輕人，團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)者、領(lǐng)域內(nèi)的先行者譚蔚泓院士、樊春海院士對(duì)他們寄予厚望，并號(hào)召他們“要從自己的小的領(lǐng)域里面稍稍跳出來(lái)一些，要具有更遠(yuǎn)大的志向和理想，然后學(xué)以致用”。而在前沿領(lǐng)域奮斗不輟的楊洋，也正在追求科研與應(yīng)用相平衡的道路上，踐行著這則箴言。

現(xiàn)在到未來(lái)的延續(xù)

“對(duì)現(xiàn)在所做的科研成果進(jìn)行驗(yàn)證，在更廣闊的領(lǐng)域?qū)で髮W(xué)科交叉融合發(fā)展的可能，這將是一個(gè)龐大而意義深遠(yuǎn)的工程，需要我和我的團(tuán)隊(duì)、我的學(xué)生共同完成。”

導(dǎo)師的悉心教導(dǎo)、寬容和支持，曾是求學(xué)期間楊洋得以成長(zhǎng)的重要?jiǎng)恿Γ蝗缃褡鳛閳F(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人，他同樣期待以這樣的方式惠及后來(lái)人。

在楊洋看來(lái)，科研之路永無(wú)止境，遇到困難和挫折是行走其間的常態(tài)，樂(lè)觀的心態(tài)是應(yīng)對(duì)這些狀況的不二法門?！翱蒲兄械拇煺郏疑踔敛粚⑵涠x為挫折，而是把它當(dāng)作一個(gè)可以解決的問(wèn)題去分析研究，這是支持我一直走在科研道路上的巨大動(dòng)力?！边@一態(tài)度也在共同進(jìn)步的過(guò)程中逐漸成為楊洋團(tuán)隊(duì)的共識(shí)。在連續(xù)兩項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的支持下，團(tuán)隊(duì)逐漸成長(zhǎng)為一支科研實(shí)力強(qiáng)勁、學(xué)科特色明顯的年輕團(tuán)隊(duì)；而楊洋對(duì)于學(xué)生自主性、多樣性研究的引導(dǎo)和支持，也成為開(kāi)拓相關(guān)研究新思路、新方法乃至全新研究領(lǐng)域的重要?jiǎng)恿υ础?/p>

談及未來(lái)發(fā)展，楊洋坦言，將核酸納米框架仿生裝置相關(guān)成果應(yīng)用于重大疾病的醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化，將是他和團(tuán)隊(duì)擁抱產(chǎn)業(yè)的第一步。屆時(shí)，他們不僅可以為癌癥等重大疾病的早期檢測(cè)和診療提供一類基礎(chǔ)性工具，更可以設(shè)計(jì)納米機(jī)器人進(jìn)行精準(zhǔn)給藥，并有望進(jìn)一步用于修復(fù)器官、去除癌變細(xì)胞或更換有缺陷的人體基因等精準(zhǔn)醫(yī)療場(chǎng)景。與此同時(shí)，他們也積極探索DNA存儲(chǔ)技術(shù)發(fā)展的可能性，為其提供堅(jiān)實(shí)的理論和模型基礎(chǔ)。從對(duì)自然科學(xué)好奇的孩童，到投身研究樂(lè)以忘憂的科學(xué)工作者，楊洋的初心始終未變——“目前人類對(duì)世界的認(rèn)識(shí)不過(guò)九牛一毛，還有廣闊的世界等待我們進(jìn)一步發(fā)掘和認(rèn)識(shí)?！睏钛笮χf(shuō)道，“核酸納米領(lǐng)域同樣有著廣闊的空間有待探索，而我們要做的，就是立足當(dāng)下、開(kāi)拓邊界，探索更多的‘合作方案’和應(yīng)用場(chǎng)景。在這個(gè)過(guò)程中，如果我能在任何一個(gè)方面前進(jìn)哪怕一小步，我都會(huì)高興得不得了。這是我的興趣所在，也是我的動(dòng)力所在?！?/p>