卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群治療HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌的短期預(yù)后研究

龍成根 李媛媛 凌華海 楊春亮 陳日上 梁秋龍

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,會對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,晚期乳腺癌雖然難以治愈,但通過規(guī)范化、多學(xué)科的管理可使患者長期生存［1］?，F(xiàn)階段,臨床對于晚期乳腺癌的目標(biāo)是改善患者生活質(zhì)量,延長生存期,其中激素受體(hormone receptor,HR)陽性、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陰性晚期乳腺癌患者主要治療策略包括內(nèi)分泌治療和化療［2］。其中內(nèi)分泌治療具有給藥方便、毒副反應(yīng)小及藥效持久的優(yōu)點,氟維司群是一種雌激素受體(estrogen receptor,ER)拮抗劑,可結(jié)合、阻斷并下調(diào)雌激素受體,達(dá)到抑制腫瘤生長的目的［3］。研究顯示,約25%的HR 陽性乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥,治療效果并不理想［4］?？ㄅ嗨麨I節(jié)拍化療是通過小劑量化療藥物不間斷的持續(xù)高頻給藥,將腫瘤內(nèi)增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞作為治療靶點,通過抑制腫瘤血管新生達(dá)到抗腫瘤的目的［5］。研究顯示,采用卡培他濱節(jié)拍化療在老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中獲得了滿意的效果［6］。結(jié)合上述,考慮卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群或可在HR 陽性HER-2陰性晚期乳腺癌的治療中獲益。基于此,本研究將重點探討卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群治療HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌的短期預(yù)后?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年7 月～2021 年3 月本院60 例HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌；原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)免疫組化證實HR 陽性,免疫組化或熒光原位雜交檢測提示HER-2 陰性；Karnofsky評分［7］≥70 分；均為女性；資料完整,且均完成12 個月的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位惡性腫瘤；嚴(yán)重心腦血管疾病；癲癇；合并造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；早期乳腺癌。將患者按治療方法不同分為對照組和觀察組,各30 例。對照組年齡32～67 歲,平均年齡(49.73±6.22)歲；病理類型：浸潤性小葉癌2 例,浸潤性導(dǎo)管癌24 例,黏液癌4 例。觀察組年齡33～65 歲,平均年齡(49.65±6.17)歲；病理類型：浸潤性小葉癌4 例,浸潤性導(dǎo)管癌23 例,黏液癌3 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 對照組采用氟維司群治療,氟維司群注射液(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG,注冊證號H20171199,規(guī)格5 ml∶0.25 g)肌內(nèi)注射,500 mg/次,首次注射后2 周再給予患者500 mg,之后每4 周肌內(nèi)注射1 次。連續(xù)治療16 周。觀察組采用卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群治療,卡培他濱節(jié)拍化療方法：卡培他濱片(成都苑東生物制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20203570,規(guī)格0.5 g)口服,500 mg/次,2 次/d；氟維司群用法用量同對照組。連續(xù)治療16 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療效果 參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［8］判定治療效果,其中完全緩解(complete remission,CR)：所有目標(biāo)病灶基本消失,且至少維持4 周；部分緩解(partial remission,PR)：基線病灶最長徑縮短≥30%,至少維持4 周,無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：靶病灶縮小≤30%,或是增大≤20%；疾病進(jìn)展(disease progression,PD)：靶病灶長徑總和增加＞20%或出現(xiàn)新的病灶。ORR=(CR+PR)/ 總例數(shù)×100%。DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前及治療16 周時取兩組患者的空腹靜脈血3 ml,3000 r/min 離心10 min,離心半徑為15 cm,分離上層血清,采用免疫發(fā)光法測定血清糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 主要包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、骨髓抑制、手足綜合征。

1.3.4 預(yù)后 對患者隨訪1 年,每3 個月隨訪1 次,經(jīng)影像學(xué)檢查明確腫瘤進(jìn)展情況,以月為單位記錄患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)及總生存期(overall survival,OS)。PFS：開始治療至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因病死的時間間隔。OS：開始治療至病死或末次隨訪時間的間隔。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 曲線比較兩組PFS、OS。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組ORR 63.33%、DCR 96.67%均高于對照組的36.67%、73.33%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較［n(%),%］

2.2 兩組腫瘤指標(biāo)比較 治療前,兩組血清CA153 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療16 周,兩組血清CA153 水平低于本組治療前,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血清CA153 水平比較(,U/ml)

表2 兩組血清CA153 水平比較(,U/ml)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療16 周比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.4 兩組預(yù)后比較 隨訪1 年,觀察組PFS、OS 均長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。兩組PFS、OS 比較生存函數(shù)見圖1,圖2。

圖1 兩組PFS 的Kaplan-Meier 曲線比較

圖2 兩組OS 的Kaplan-Meier 曲線比較

表4 兩組PFS、OS 比較(,個月)

表4 兩組PFS、OS 比較(,個月)

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌的一線首選治療方案為內(nèi)分泌治療,氟維司群作為一種雌激素受體拮抗劑,可阻斷雌激素受體信號傳導(dǎo)通路,將雌激素受體水平下調(diào),加速雌激素受體的降解與丟失［9,10］。且有研究采用氟維司群在進(jìn)展期乳腺癌患者的治療中獲益。但氟維司群作為一種內(nèi)分泌治療藥物,其起效慢,同時長期服用患者易存在耐藥性,對治療效果造成影響［11］?？ㄅ嗨麨I是晚期乳腺癌常用的口服化療藥物,其作用機制主要是通過抑制細(xì)胞分裂,干擾蛋白質(zhì)、DNA 的合成抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。卡培他濱有抗血管生成作用,主要是通過降低體內(nèi)胸苷磷酸化酶對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長和趨化作用從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,阻止腫瘤進(jìn)展［12,13］。而節(jié)拍化療是通過持續(xù)性、低劑量和高頻率的給藥方式,起到抑制新生血管生成,達(dá)到抗腫瘤的目的［14］。結(jié)合上述考慮,卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群或可在HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者的治療中獲益。檢測腫瘤患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平可用于判斷腫瘤狀態(tài),是臨床診斷及評估療效與預(yù)后預(yù)測的重要參考指標(biāo),血清CA153 在乳腺癌患者中過表達(dá),為乳腺癌的重要腫瘤標(biāo)志物。研究指出,血清CA153 在乳腺癌患者新輔助內(nèi)分泌治療前后變化明顯,且變化幅度和趨勢與臨床治療效果相關(guān)［15］。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療16 周時的ORR、DCR 高于對照組,血清CA153 水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由此說明HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者采用卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群治療可提高ORR,調(diào)節(jié)患者的腫瘤標(biāo)志物水平。究其原因：血管內(nèi)皮細(xì)胞對化療藥物的敏感性高于腫瘤細(xì)胞,且遺傳物質(zhì)穩(wěn)定,不易產(chǎn)生耐藥性和變異性,卡培他濱節(jié)拍化療通過上調(diào)內(nèi)源性血管生成抑制因子和下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子,達(dá)到抗腫瘤的目的［16,17］。同時連續(xù)用藥避免常規(guī)化療方案間歇期內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù),進(jìn)一步提升抗血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果［18］。此外節(jié)拍化療可調(diào)節(jié)干細(xì)胞生成,下調(diào)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞,增強患者的機體免疫功能,利于發(fā)揮卡培他濱的抗腫瘤作用,提高臨床治療效果,有效調(diào)節(jié)血清CA153 水平。在預(yù)后方面,本研究結(jié)果顯示,隨訪1 年,觀察組PFS、OS 均長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由此說明卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群可有效改善HR 陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的預(yù)后。分析原因：氟維司群可阻斷雌激素受體信號傳導(dǎo)通路,下調(diào)HR 水平,加速HR 的降解與丟失,損害腫瘤細(xì)胞；而卡培他濱節(jié)拍化療通過小劑量、不間斷的持續(xù)高頻給藥,抑制腫瘤血管新生,進(jìn)一步增強抗腫瘤效果,有效改善患者的預(yù)后［19,20］。此外,本研究同時對兩組治療期間不良反應(yīng)情況進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。由此說明HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者采用卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群治療并未增加不良反應(yīng)發(fā)生,有一定的安全性。

綜上所述,HR 陽性HER-2 陰性晚期乳腺癌患者采用卡培他濱節(jié)拍化療聯(lián)合氟維司群治療效果顯著,可調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物水平,改善患者短期預(yù)后,且安全性好。