認(rèn)知刺激療法對(duì)阿爾茨海默病非藥物治療有效性的研究進(jìn)展

劉澤玉，胡 敏

阿爾茨海默病又稱老年性癡呆(AD)，是一種與年齡相關(guān)的、不可逆的認(rèn)知功能減退性疾病[1]。由于老齡化進(jìn)程的不斷加快，我國(guó)是世界上AD人數(shù)最多且增長(zhǎng)速度最快的國(guó)家[2]。AD不僅給病人及家人帶來(lái)很大影響，也給社會(huì)造成極大的負(fù)擔(dān)，是繼非傳染性慢性疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最昂貴的疾病[3]。膽堿酯酶抑制劑(AChEI)等藥物在AD治療中起著重要作用，但對(duì)疾病的影響有限，并不適用于所有中早期病人[4]。非藥物治療是藥物治療的有效補(bǔ)充，其中認(rèn)知刺激療法(CST)作為一種心理社會(huì)干預(yù)方法，旨在通過(guò)開(kāi)展一系列主題活動(dòng)來(lái)刺激病人的認(rèn)知功能，為輕中度AD病人提供一種基于團(tuán)體的、以病人為中心的治療方式[5]。研究發(fā)現(xiàn)CST能有效改善輕中度病人的生活質(zhì)量和認(rèn)知能力且極具成本效益，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[6]。CST在英國(guó)得到廣泛應(yīng)用，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南推薦所有輕中度AD病人無(wú)論使用何種藥物都應(yīng)該接受CST治療[7]。目前我國(guó)對(duì)CST療法的研究、應(yīng)用較少，還未形成符合我國(guó)國(guó)情的治療準(zhǔn)則。因此，本文擬對(duì)CST相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述，為CST應(yīng)用于我國(guó)AD病人的治療提供理論依據(jù)和實(shí)踐參考。

1 CST的產(chǎn)生

Breuil等[8]認(rèn)為成年人的大腦具有再生的潛力，并基于該理論開(kāi)發(fā)了名為“認(rèn)知刺激”的項(xiàng)目，在對(duì)56例AD病人進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)病人認(rèn)知功能有明顯改善。在此基礎(chǔ)上，英國(guó)倫敦大學(xué)Spector等[6]對(duì)廣泛使用的兩種心理社會(huì)療法——現(xiàn)實(shí)定位療法(reality orientation,RO)和回憶療法(reminiscence therapy,RT)的療效進(jìn)行了Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并對(duì)驗(yàn)證療法(validation therapy，VT)、記憶訓(xùn)練及感官刺激相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索分析，確定每種療法的潛在益處，將其納入到新方案中，通過(guò)多次預(yù)試驗(yàn)形成CST。Spector等[9]提出生物-社會(huì)心理模型理論，他認(rèn)為是生物和社會(huì)心理因素共同作用的結(jié)果。而CST著重處理社會(huì)心理領(lǐng)域中的易調(diào)節(jié)因素，旨在通過(guò)認(rèn)知干預(yù)的方式為AD病人提供促進(jìn)或維持整體認(rèn)知功能的心理刺激以及良好的學(xué)習(xí)環(huán)境[10]。

2 CST的應(yīng)用

2.1 CST的課程設(shè)置 CST療法通常包含14次小組課程，每周2次，在7周內(nèi)完成。課前劃分CST小組，5～8名成員為1個(gè)小組。課堂中使用“現(xiàn)實(shí)定位板”顯示小組名稱、成員和日期等信息來(lái)提示病人以推進(jìn)課程開(kāi)展。每節(jié)課持續(xù)45 min，通常以10 min的非認(rèn)知類熱身活動(dòng)開(kāi)始，如傳球運(yùn)動(dòng)、唱歌等；然后進(jìn)行相應(yīng)的主題活動(dòng)，最后是10 min的課程總結(jié)[11]。

主題活動(dòng)內(nèi)容廣泛，主要涉及軀體活動(dòng)、聲音、童年時(shí)代、食物、時(shí)事、臉/場(chǎng)景、相關(guān)詞匯、創(chuàng)造力、分類、定向力、使用金錢、數(shù)字游戲、文字游戲、團(tuán)隊(duì)游戲14個(gè)主題。每個(gè)主題都包含各種類型、不同水平的認(rèn)知活動(dòng)，以確保符合參與者的興趣和認(rèn)知能力[12]。在活動(dòng)過(guò)程中鼓勵(lì)引入多感官刺激，例如將圖片與聲音進(jìn)行匹配；也鼓勵(lì)病人進(jìn)行信息處理，例如在“面孔”的主題活動(dòng)中病人會(huì)被問(wèn)及“誰(shuí)看起來(lái)最年輕？”“這些人有什么共同點(diǎn)？”[13]。

2.2 CST的實(shí)施者及實(shí)施原則 每次活動(dòng)由2名訓(xùn)練有素的治療師組織開(kāi)展。主治療師需要根據(jù)團(tuán)隊(duì)的認(rèn)知水平調(diào)整課程內(nèi)容和互動(dòng)方式，且管理個(gè)人和團(tuán)隊(duì)動(dòng)態(tài)；輔助治療師需要為病人提供生活幫助，并在其注意力不集中時(shí)及時(shí)提醒。

所有活動(dòng)的開(kāi)展都應(yīng)當(dāng)遵循尊重、包容、以人為本、自主選擇、鼓勵(lì)參與、激發(fā)樂(lè)趣、最大限度發(fā)揮潛力、建立團(tuán)隊(duì)良好關(guān)系、注重課程的連續(xù)和一致、刺激精神活動(dòng)、引導(dǎo)回憶、鼓勵(lì)從回憶中產(chǎn)生新觀點(diǎn)和新聯(lián)想、通過(guò)回憶理解和適應(yīng)當(dāng)下生活、謹(jǐn)慎而含蓄地開(kāi)展定向訓(xùn)練、以非刻意的方式引導(dǎo)學(xué)習(xí)、重視觀點(diǎn)而不強(qiáng)調(diào)事實(shí)對(duì)錯(cuò)、刺激語(yǔ)言能力、刺激執(zhí)行功能18項(xiàng)關(guān)鍵原則[14-15]。通過(guò)遵循這些原則認(rèn)識(shí)到每例病人的人格特點(diǎn)并促進(jìn)其在認(rèn)知和社交方面參與到活動(dòng)中。

3 CST的作用機(jī)制

認(rèn)知能力改善背后的中心假設(shè)是認(rèn)知活動(dòng)增強(qiáng)了神經(jīng)回路的功能和可塑性，增加了認(rèn)知儲(chǔ)備，有利于減緩大腦衰退的速度[16]。CST通過(guò)創(chuàng)造一系列積極且具有挑戰(zhàn)性的活動(dòng)，為AD病人提供了良好的學(xué)習(xí)環(huán)境，直接刺激了支持記憶的神經(jīng)系統(tǒng)，加強(qiáng)了大腦的編碼和提取能力。同時(shí)，由于CST方案的核心是強(qiáng)調(diào)語(yǔ)言交流，遵循“不用則廢”的原則，在整個(gè)CST項(xiàng)目中對(duì)思考、提問(wèn)和表達(dá)的積極強(qiáng)化可以增強(qiáng)句法神經(jīng)通路的使用，有助于保留語(yǔ)言功能、維持語(yǔ)言理解能力[17-18]。

在CST治療中，認(rèn)知能力與生活質(zhì)量的改善相輔相成，認(rèn)知能力的改善可以介導(dǎo)生活質(zhì)量的提升，生活質(zhì)量的提升也能促進(jìn)認(rèn)知能力的進(jìn)一步增強(qiáng)[12]。Onder等[19]指出以病人為中心的原則可能是一種改善生活質(zhì)量的機(jī)制。尊重個(gè)體差異，堅(jiān)持“無(wú)錯(cuò)誤學(xué)習(xí)”策略，可以減少自我刻板印象，增強(qiáng)病人的自我效能感[20]。同時(shí)認(rèn)知訓(xùn)練的具體任務(wù)也會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，在社交環(huán)境中互動(dòng)、游戲，有助于病人享受社交樂(lè)趣，提升其生活愉悅感[21]。

目前對(duì)CST的作用機(jī)制的研究?jī)H停留于理論層面，還沒(méi)有明確的神經(jīng)生物學(xué)和影像學(xué)的證據(jù)，隨著功能性磁共振成像(functional magnetic resonance iming，fMRI)等技術(shù)的發(fā)展未來(lái)有望予以論證。

4 臨床實(shí)施方式的演變

4.1 維持認(rèn)知刺激療法(maintenance cognitive stimulation therapy,MCST) 隨著CST療法有效性被證實(shí)，其長(zhǎng)期作用效果和治療方案也開(kāi)始逐漸被探討。Requena等[22]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)2年的CST干預(yù)，AD病人在認(rèn)知測(cè)試方面取得了更好的成績(jī)，且認(rèn)知能力下降最慢。說(shuō)明長(zhǎng)期的CST治療可以延緩認(rèn)知能力的下降，減緩AD的惡化進(jìn)程。Orrell等[23]縮短了治療周期，在完成7周的CST項(xiàng)目后繼續(xù)每周1次、持續(xù)16周的CST治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組病人認(rèn)知測(cè)試評(píng)分平均提高1.9分(P<0.05)，但生活質(zhì)量評(píng)分未發(fā)現(xiàn)有明顯改善。

在此基礎(chǔ)上，Aguirre等[24]開(kāi)發(fā)出MCST實(shí)施指南，包括常規(guī)7周的CST項(xiàng)目，并額外延長(zhǎng)了24周(每周1次)的維護(hù)療程，除了CST 中的14 個(gè)主題外，還增加了有用的提示、思考卡片、藝術(shù)討論、圖形片段和家庭財(cái)產(chǎn)5個(gè)新的主題。Orrell等[25]根據(jù)MCST實(shí)施指南招募了236例AD病人進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組病人生活質(zhì)量得到明顯改善，但未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力上的變化。

4.2 個(gè)體認(rèn)知刺激療法 (individual cognitive stimulation therapy,ICST) 由于CST的實(shí)施通常由醫(yī)護(hù)人員在醫(yī)院內(nèi)開(kāi)展，因此限制了那些因身體原因不能或者不愿意參與團(tuán)體治療的病人。研究表明，家庭照顧者參與的個(gè)性化社會(huì)心理干預(yù)方法會(huì)對(duì)AD病人及其照顧者產(chǎn)生有益影響[26]。Yates等[27]在CST的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出ICST手冊(cè)。該手冊(cè)和CST遵循相同的原則，但簡(jiǎn)化了課程結(jié)構(gòu)，主題內(nèi)容更適合家庭開(kāi)展，由無(wú)償照顧者(如家庭成員)或有償照顧者(如護(hù)工)組織開(kāi)展活動(dòng)。每個(gè)ICST活動(dòng)持續(xù)20～30 min，每周3次，共25周。

Orrell等[28]基于ICST手冊(cè)招募了356對(duì)AD病人和照顧者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICST治療組照護(hù)者生活質(zhì)量得到提升，與病人的關(guān)系得到改善。但病人依從性較差，不到一半的成員完成了全部療程，病人認(rèn)知能力和生活質(zhì)量未發(fā)生明顯改變。Orgeta等[29]通過(guò)多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也得出相同結(jié)論。Gibbor等[30]改善了治療方案，由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員實(shí)施ICST，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人依從性提高，認(rèn)知能力得到改善，但仍未發(fā)現(xiàn)對(duì)病人生活質(zhì)量方面的益處。

以上研究結(jié)果表明，MCST的實(shí)施對(duì)AD病人生活質(zhì)量有明顯改善，但在認(rèn)知方面的益處還有待進(jìn)一步驗(yàn)證；ICST能夠有效提升照護(hù)者生活質(zhì)量，改善護(hù)患關(guān)系，在保證病人依從性的前提下有利于病人認(rèn)知能力的改善，但未發(fā)現(xiàn)在生活質(zhì)量方面的變化。

5 CST的應(yīng)用效果

5.1 CST與認(rèn)知功能 AD病人由于腦部功能障礙導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變化，常出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退、語(yǔ)言能力喪失等癥狀[31]。研究發(fā)現(xiàn)CST對(duì)病人的認(rèn)知功能有積極作用并且在語(yǔ)言能力方面表現(xiàn)顯著。 Spector等[12]從養(yǎng)老院和療養(yǎng)中心招募了201例病人，對(duì)其實(shí)施7周的CST，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組簡(jiǎn)易精神量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表(Alzheimer′s Disease Assessment Scale Cognitivesection,ADAS-Cog )評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組,且在交流方面表現(xiàn)出積極的趨勢(shì)。Spector等[4]在納入ADAS-Cog子量表后證實(shí)認(rèn)知技能在CST治療后表現(xiàn)出最大進(jìn)步的是語(yǔ)言能力。Capotosto等[32]通過(guò)語(yǔ)言測(cè)試發(fā)現(xiàn)CST治療后病人語(yǔ)言能力的進(jìn)步主要表現(xiàn)為敘述能力的提高。

在后來(lái)的研究中，Hall等[20]運(yùn)用其他神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試方法發(fā)現(xiàn)病人除了在語(yǔ)言能力方面有顯著提升外，理解能力、記憶力和定向力也有明顯改善，并且女性較男性更顯著。

5.2 CST與生活質(zhì)量 AD病人由于受到認(rèn)知能力、社會(huì)交往能力等的限制，生活質(zhì)量大幅度降低，CST作為一種心理社會(huì)干預(yù)方法能對(duì)病人的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。Yamanaka等[33]對(duì)26例AD病人實(shí)施CST，經(jīng)過(guò)7周的治療后阿爾茨海默病生活質(zhì)量量表(Quality of Life-Alzheimer′s Disease,QOL-AD)和歐洲五維健康指數(shù)量表(EuroQol Five Dimensions Questionnaire,EQ-5D)評(píng)分得到顯著提高。研究發(fā)現(xiàn)生活質(zhì)量的改善主要與病人精力水平、記憶力及與他人的關(guān)系和做家務(wù)的能力有關(guān)[21]。Knapp等[34]通過(guò)建立模型預(yù)測(cè)未來(lái)CST的廣泛開(kāi)展將大幅度提高AD病人與健康有關(guān)的生活質(zhì)量。

5.3 CST與藥物的聯(lián)合作用 藥物治療是目前針對(duì)AD的主要治療方式，研究表明CST聯(lián)合藥物治療具有良好的疊加效應(yīng)。Devita等[35]將受試者隨機(jī)分為AChEI治療組、CST治療組和AChEI+CST聯(lián)合治療組，分別在基線和治療3個(gè)月后進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AChEI+CST聯(lián)合治療組認(rèn)知改善最明顯，且在延遲回憶方面得分最高。Matsuda等[36]也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)1年的治療后，CST+AChEI聯(lián)合治療組認(rèn)知評(píng)分較治療前明顯升高。Chapman等[37]對(duì)54例輕中度AD病人進(jìn)行了為期8周的干預(yù)，在1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組話語(yǔ)功能、行為功能下降速度較藥物治療組慢，冷漠和易怒程度也較藥物治療組低。研究表明，由于藥物重新激活了神經(jīng)遞質(zhì)，而認(rèn)知刺激恢復(fù)了神經(jīng)元退化所破壞的行為模式，所以兩者聯(lián)合治療有助于神經(jīng)系統(tǒng)在遭受神經(jīng)損傷后恢復(fù)其自我再生能力，促進(jìn)大腦的可塑性[22]。

6 CST的補(bǔ)償機(jī)制

6.1 照護(hù)者支持小組的建立 研究表明，AD照護(hù)者面臨著巨大的生理、精神、社會(huì)等負(fù)擔(dān)，這不僅影響照護(hù)者，也會(huì)對(duì)被照護(hù)者產(chǎn)生負(fù)面影響，然而研究并未發(fā)現(xiàn)CST的實(shí)施能對(duì)照護(hù)者產(chǎn)生積極影響[38-39]。因此，可以探討通過(guò)給予照護(hù)者額外干預(yù)的方式幫助其緩解負(fù)擔(dān)，使病人與照護(hù)者均從中獲益。

Bailey等[40]在開(kāi)展CST項(xiàng)目的同時(shí)建立了照護(hù)者支持小組，旨在鼓勵(lì)照護(hù)者之間相互溝通、分享經(jīng)驗(yàn)。參與者談到，這有利于他們更好地了解AD，提升照護(hù)技能的同時(shí)也能獲得同伴支持。牛軼瑄等[41]也發(fā)現(xiàn)照護(hù)者支持小組的建立能減輕照護(hù)者的知覺(jué)壓力，緩解其抑郁狀態(tài)，增強(qiáng)其積極感受。

6.2 外部支持系統(tǒng)的初步嘗試 病人依從性差是影響ICST療效的主要障礙，由于ICST主要通過(guò)照護(hù)者在家實(shí)施，缺乏監(jiān)督機(jī)制，且受到知識(shí)水平、照護(hù)經(jīng)驗(yàn)等影響，病人往往不容易對(duì)照護(hù)者產(chǎn)生信任。Streater等[42]試圖通過(guò)建立ICST外部支持系統(tǒng)(包括專業(yè)培訓(xùn)、在線論壇、專家監(jiān)督、郵件督導(dǎo))來(lái)改善病人依從性差的問(wèn)題，研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)參與治療人數(shù)的改變。但由于該研究結(jié)果評(píng)價(jià)指標(biāo)單一，這并不意味著外部支持系統(tǒng)不能對(duì)病人依從性產(chǎn)生積極影響。未來(lái)的研究可進(jìn)一步深入探討外部支持系統(tǒng)的作用效果；也可以考慮專業(yè)醫(yī)護(hù)人員為主、照護(hù)者為輔的干預(yù)模式在家中開(kāi)展的可能性。

6.3 新型冠狀病毒肺炎疫情下CST的新形式虛擬認(rèn)知刺激療法(vCST) 隨著新型冠狀病毒肺炎疫情在世界各地蔓延，CST的開(kāi)展受到了不同程度的限制，Sanchez[43]在CST療法的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)vCST，通過(guò)專業(yè)醫(yī)護(hù)人員遠(yuǎn)程視頻指導(dǎo)、家屬輔助實(shí)施的方式統(tǒng)一開(kāi)展CST治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)參與vCST治療后病人認(rèn)知功能有較大改善，短期記憶或工作記憶、生活質(zhì)量方面也有改善的趨勢(shì)；照護(hù)者也察覺(jué)到在vCST開(kāi)始后居家隔離所產(chǎn)生的不良情緒和壓力得到改善，睡眠質(zhì)量得到提升[43]。vCST的出現(xiàn)也以專業(yè)醫(yī)護(hù)人員為主、照護(hù)者為輔的干預(yù)模式提供了新的契機(jī)，今后可以對(duì)這種線上的治療方式進(jìn)行深入探討。但由于vCST的實(shí)施效果會(huì)受到網(wǎng)絡(luò)、設(shè)備、操作技術(shù)等的影響，未來(lái)還需要進(jìn)一步改良使之更適合在家中開(kāi)展。

7 國(guó)內(nèi)應(yīng)用研究現(xiàn)狀

目前國(guó)內(nèi)CST療法的研究應(yīng)用較為零散，尚未形成完整的研究體系。中國(guó)香港的Wong等[44]對(duì)CST療法進(jìn)行了本土化修訂，以中國(guó)文化特點(diǎn)和病人教育水平為基礎(chǔ)更換主題活動(dòng)，對(duì)社區(qū)和居家AD病人實(shí)施干預(yù)后發(fā)現(xiàn)病人的認(rèn)知能力得到改善，同時(shí)家庭關(guān)系質(zhì)量也得到提升，但是在方案實(shí)施過(guò)程中也存在文化適應(yīng)性的問(wèn)題。Wong等[44]認(rèn)為中國(guó)人保守謹(jǐn)慎的社會(huì)規(guī)范阻礙了CST小組的公開(kāi)討論，同時(shí)由于受到實(shí)用主義思想影響，參與者對(duì)邏輯推理或抽象理論的訓(xùn)練興趣較小。因此，未來(lái)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展CST訓(xùn)練時(shí)，研究者可考慮增加更多基于行動(dòng)的小組任務(wù)，將討論嵌入到需要解決實(shí)際問(wèn)題的小組任務(wù)中，并對(duì)任務(wù)的完成給予有形獎(jiǎng)勵(lì)以此來(lái)提高病人的參與積極性。

除此之外，牛軼瑄等[41]對(duì)ICST效果進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)由照護(hù)者實(shí)施的ICST治療能減輕照護(hù)者的抑郁癥狀，增強(qiáng)其積極的心態(tài)。Young等[45]將CST與太極拳相結(jié)合，在社區(qū)中干預(yù)后發(fā)現(xiàn)這種擴(kuò)大的CST模式能夠有效提升社區(qū)輕度AD病人的認(rèn)知能力。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，CST對(duì)AD病人認(rèn)知能力和生活質(zhì)量上的益處以及與藥物聯(lián)合治療的良好療效已得到廣泛驗(yàn)證，未來(lái)可作為AD的輔助治療方式在國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用。但MCST在認(rèn)知方面的益處尚未得到證實(shí)，提示MCST治療方案的時(shí)間和頻率還需要進(jìn)一步探討。

在我國(guó)AD病人多為居家照護(hù)模式，家庭照護(hù)者是病人的主要護(hù)理來(lái)源，ICST的開(kāi)展形式更符合我國(guó)AD病人的照護(hù)現(xiàn)狀。未來(lái)可以通過(guò)嘗試開(kāi)展以家庭為點(diǎn)、社區(qū)為面的網(wǎng)狀治療模式，以專業(yè)醫(yī)護(hù)人員為主、照護(hù)者為輔的治療方式，通過(guò)線上、線下相結(jié)合的治療形式，為我國(guó)老年AD病人提供更高效和便捷的治療途徑。