中醫(yī)藥修復(fù)濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎腸道黏膜屏障的研究進展*

劉雨翀 劉同亭

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種累及直腸與結(jié)腸的腸道炎癥性疾病，以腹痛、腹瀉、嘔吐、黏液膿血便，或伴全身癥狀為主要臨床表現(xiàn)，反復(fù)發(fā)作，病因尚不明確。有流行病學(xué)研究表明，UC在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率及病變率逐年升高[1]，嚴(yán)重危害人類健康。分析全國文獻納入的UC患者，證屬大腸濕熱的占比高達34.8%[2]。本文擬從腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)、UC的腸道黏膜表現(xiàn)、濕熱型UC的中醫(yī)認(rèn)識及中藥及復(fù)方治療UC的應(yīng)用等方面加以論述。

1 腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)

腸道黏膜在腸道表面主要形成4種屏障結(jié)構(gòu)，包括機械、免疫、生物及化學(xué)屏障，其中機械屏障起最主要作用。研究表明，腸黏膜屏障受損是引起腸道炎癥的首要條件，腸道機械屏障破壞，免疫功能紊亂或腸道菌群的失衡，均可導(dǎo)致腸黏膜受損。

1.1 機械屏障機械屏障包括黏液層、腸上皮細胞層、緊密連接層、黏膜下固有層以及腸道的運動等，對維持腸道正常結(jié)構(gòu)及功能具有重要意義。腸道蠕動可以推進腸內(nèi)容物，減少細菌附著時間，促進腸道自潔。緊密連接層由緊密連接蛋白 (TJP) 構(gòu)成，是機械屏障的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，可維持正常的腸道通透性，防止致病菌入侵機體。炎癥性腸病(IBD)患者存在TJP損傷情況，腸道通透性升高，導(dǎo)致腸道高敏感性，與腸動力障礙互相作用，引起腹痛、腹脹[3]。王莉芬等[4]研究證實，緊密連接相關(guān)蛋白的過表達可減輕炎癥性腸病小鼠腹瀉癥狀，促進小鼠的腸黏膜屏障的修復(fù)，保證腸黏膜的完整性。

1.2 免疫屏障免疫屏障包括細胞及體液免疫，由分泌免疫球蛋白A(S-IgA) 和腸相關(guān)淋巴組織等構(gòu)成[5]。作為腸道中重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白，S-IgA可通過保護生物屏障的完整來調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，維持腸黏膜穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)腸黏膜受損，S-IgA含量減少，引起免疫屏障功能障礙，導(dǎo)致腸內(nèi)致病菌移位[6]，大量炎癥細胞釋放炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)，進一步損傷腸上皮細胞，破壞黏膜屏障。

1.3 生物屏障生物屏障又稱微生物屏障，是由腸道中需氧菌、厭氧菌和兼性厭氧菌等黏附在腸黏膜上構(gòu)成[7]。腸道菌群是定植于人體內(nèi)最大的微生態(tài)系統(tǒng)，可抵抗外來病原微生物在腸道內(nèi)的定植增生[8]。生物屏障可以起到調(diào)整腸道微生態(tài)穩(wěn)定、維持腸道酸堿平衡、抑制外來菌的定植和生長以及改善機體的代謝狀況等作用[9]。結(jié)腸為微生物提供適宜的居住環(huán)境，微生物群的代謝為宿主細胞提供維持生命活動的營養(yǎng)物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，維持腸黏膜的完整性。

1.4 化學(xué)屏障化學(xué)屏障主要是指腸道分泌的各種消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化學(xué)物質(zhì)，防止致病菌在腸道內(nèi)定植并且阻止內(nèi)毒素的吸收。

2 UC的腸道黏膜表現(xiàn)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，腸道通透性增加是造成IBD以及引起內(nèi)臟高敏感性的先決條件。IBD患者的腸黏膜處于極度活躍的狀態(tài)，存在腸上皮細胞TJP的表達異常現(xiàn)象[10]，其與腸道內(nèi)炎癥因子的增加息息相關(guān)。

UC患者有腸黏膜炎癥免疫耐受紊亂，免疫反應(yīng)異常激活的情況?；颊唧w內(nèi)促炎細胞因子大量釋放，導(dǎo)致免疫異常[10]，腸黏膜抗炎系統(tǒng)失衡，TNF-α、IL-6和IL-8等促炎細胞因子通過活化、趨化炎性細胞[11]，釋放大量NO，損傷腸黏膜屏障，誘發(fā)一系列腸道炎癥反應(yīng)，參與UC發(fā)病。徐水亮等[12]研究證實，UC患者血清IL-8及其他趨化因子含量明顯升高，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而當(dāng)患者癥狀改善時，TNF-α、IL-6等炎性因子含量降低。也有文獻記載，UC患者血液呈高凝狀態(tài)[13]，腸道釋放的炎癥因子引起血小板的異常激活[14]，血流變緩，腸黏膜微循環(huán)障礙，腸道長期處于缺血、缺氧狀態(tài)，最終或形成血栓，造成局部組織潰瘍壞死，不利于疾病的治療和預(yù)后。

腸道細菌可在消化活動中產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)，有效對抗UC的炎癥反應(yīng)[15]。濕熱型UC患者腸道內(nèi)菌群差異明顯，有益菌表達量較低，而腸球菌等致病菌均處于高表達水平。單佩英[16]研究指出，UC患者腸道菌群多樣性降低，革蘭陰性菌數(shù)量增多，致病菌分泌大量內(nèi)毒素，誘導(dǎo)上皮細胞凋亡，造成腸上皮層的通透性增加，腸黏膜屏障被破壞，甚至引發(fā)內(nèi)源性感染。

3 濕熱型UC的中醫(yī)認(rèn)識

UC屬中醫(yī)學(xué)中“腸澼、泄瀉”等范疇，病位在大腸，與脾胃息息相關(guān)。其基本病機在于濕，即中醫(yī)提出的“濕盛則濡泄”理論，《醫(yī)宗必讀》中提出：“無濕不作泄”，肯定了濕邪在泄瀉致病中的主要影響。張景岳云：“若飲食不節(jié)……以致脾胃受傷，水反為濕，谷反為滯……合污而下而泄瀉作矣”，即表現(xiàn)為大便溏薄，瀉痢不止。今人研究UC的證型分布規(guī)律指出，UC多見以脾虛濕熱、大腸濕熱型[17]。中醫(yī)認(rèn)為UC屬“本虛標(biāo)實”之證，其中“虛”指脾胃虛弱，正氣虧損；“實”指濕熱瘀毒及一系列腸內(nèi)外炎癥表現(xiàn)。

脾胃虛弱，影響正常的消化轉(zhuǎn)輸功能，津液不能輸布，聚而化濕，留滯腸間，以致大腸傳導(dǎo)失司；而濕性黏滯，久羈大腸不去而化熱，最后化為濕熱之邪。如《臨證指南醫(yī)案》中提到：“初病濕熱在經(jīng)，久病瘀熱入絡(luò)”，當(dāng)濕熱邪氣侵犯機體，起初病位較淺，病情輕，但邪氣膠結(jié)熏蒸，日久則化為瘀熱邪毒，損傷胃腸，甚則入于經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致病位深，病情重[18]。

UC的根本病機在于濕熱和瘀血。毒邪與火、熱邪氣膠結(jié)，蘊于機體，壅滯腸道，以致腸道氣機不通，運化無權(quán)，血熱瘀毒內(nèi)生，使得病邪深伏，久則入于腸絡(luò)，與氣血相互搏結(jié)，血敗肉腐，表現(xiàn)為黏液膿血便。腸絡(luò)縱橫交錯，一絡(luò)受損則病及他絡(luò)，結(jié)腸鏡下可見腸道黏膜血管紋理模糊、紊亂或消失，并見各型潰瘍灶。毒邪深入交雜，日久則耗傷氣血，煎灼陰津，損傷整體，導(dǎo)致病情虛實夾雜，頑固難愈。

4 中藥在治療濕熱型UC中的應(yīng)用

針對UC的病因病機及疾病發(fā)展的規(guī)律，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)多采用健脾燥濕清熱、活血解毒，結(jié)合化瘀通絡(luò)的治療方法，并注重整體的調(diào)節(jié)。今人總結(jié)發(fā)現(xiàn)治療IBD的中藥多為健脾和清熱兩類，常選用白術(shù)、黃芪、黃芩、黃連、大黃、白頭翁、秦皮等[19]。健脾類中藥可通過推動腸道蠕動、促進緊密連接蛋白表達、維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)免疫功能等多方面修復(fù)損傷的腸黏膜屏障[20]；清熱類中藥多歸大腸經(jīng)，清熱解毒之功效能祛除腸道內(nèi)蘊積的濕熱瘀毒，使毒隨二便而下，謂之通因通用。

白術(shù)味苦，性溫，歸脾、胃經(jīng)，是運脾化濕的首選藥物，被譽為健脾助運第一要藥。白術(shù)中的化學(xué)物質(zhì)可作用于機體胃腸道及免疫系統(tǒng)，并能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，改善胃腸道功能[21]。朱慧敏等[22]運用白術(shù)水提取物治療UC模型大鼠，對比生理鹽水灌胃治療，白術(shù)組大鼠的腸黏膜皺襞紋理清晰，無糜爛潰瘍，腸壁增粗情況改善，內(nèi)鏡下腸黏膜無紊亂和壞死現(xiàn)象，且白術(shù)組大鼠血清IL-2水平明顯上升，IL-17明顯下降；其他對照組腸管增粗、腸壁增厚，腸黏膜出現(xiàn)多個出血潰瘍點，內(nèi)鏡下可見大量炎性細胞浸潤，血清IL-2和IL-17變化較白術(shù)組有顯著差異。黃芪甘溫，長于補氣健脾、活血生血、利水消腫，特別是其甘溫活血之效，與白術(shù)同用可達到扶正活血、消積化瘀的效果，加速腸道內(nèi)的血熱瘀毒排出。同時黃芪也可以降低血小板黏附率，提高血液流速，對治療濕熱型UC有重要意義。

黃芩味苦，性寒，歸肺、脾、大腸經(jīng)，有解熱、抗炎、抗氧化等藥理作用，常用于治療胃腸道疾病。黃芩多糖作為黃芩的主要藥物成分之一，在發(fā)揮藥效、降低病理組織損傷等方面起重要作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，黃芩多糖可以降低UC小鼠血清及結(jié)腸組織中促炎細胞因子的表達[23]。黃連長于清熱燥濕、瀉火解毒，是治療濕熱型瀉痢的要藥。焦瑤等[24]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析黃芩-黃連對藥治療UC的信號通路，發(fā)現(xiàn)其具有多活性成分、多靶點的特點，可以通過調(diào)控多種通路來抑制炎癥因子產(chǎn)生，有效消除炎癥，幫助潰瘍面愈合。其他藥物如大黃可直接作用于病灶，有效發(fā)揮清熱解毒之功；白頭翁擅清大腸濕熱及血分熱毒，其提取物有抗炎、抗氧化、降低炎癥因子生成的功效，起到保護腸黏膜的作用，是治痢良藥；敗醬草擅于清熱解毒、消癰排膿，是治療腸癰腹痛的首選藥物，廣泛應(yīng)用于UC的治療。

5 傳統(tǒng)方劑在治療濕熱型UC中的應(yīng)用

5.1 芍藥湯芍藥湯重在清熱利濕、調(diào)氣活血，黃連、黃芩為君，清熱邪，利水濕，解腸毒；佐以大黃、肉桂，助芩連清熱燥濕，調(diào)暢氣機；再配伍當(dāng)歸、白芍以養(yǎng)血，檳榔、木香以行氣，以起到“調(diào)氣則后重自除，行血則便膿自愈”的作用。祖健等[25]利用芍藥湯治療濕熱型UC大鼠，檢測大鼠血清發(fā)現(xiàn)其中炎癥因子IL-8含量明顯下降，這證實芍藥湯可以調(diào)控炎癥反應(yīng)，減輕損傷，保證腸黏膜穩(wěn)定，起到修復(fù)腸黏膜屏障功能的作用。

5.2 白頭翁湯《金匱要略》中云：“熱利下重者，白頭翁湯主之”，方中白頭翁為君藥，起涼血消瘀解毒的作用。藥理研究發(fā)現(xiàn)，白頭翁中的有效成分可以調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、生肌、護膜等[26]。同時配伍黃連、黃柏清中下焦?jié)駸幔又仄ひ怨虧陆?，清腸止痢。白頭翁湯對UC炎癥細胞因子有雙向的免疫調(diào)節(jié)作用，可通過抑制促炎細胞因子TNF-α、IL-6、IL-7、IL-23等的表達[27]，上調(diào)抗炎細胞因子IL-10表達[28]來減少腸道黏膜炎癥反應(yīng)，以促進腸道潰瘍面修復(fù)，保證腸黏膜愈合以達到治療UC的目的。

5.3 葛根芩連湯葛根芩連湯有清熱利濕、表里雙解功效，是治療腸道濕熱型泄瀉的經(jīng)典方。方中葛根歸脾胃經(jīng)，黃芩、黃連歸大腸經(jīng)，三藥均具有清腸下利的作用，合用對治療泄瀉有顯著效果。葛根芩連湯可通過抑制腸道內(nèi)金黃色葡萄球菌等致病菌生長[29]、抑制促炎因子INF-γ、TNF-α、IL-8的表達[30]，同時提高血清抑炎因子IL-4的含量，以達到修復(fù)腸道黏膜，減輕炎癥反應(yīng)，緩解癥狀的目的。

6 展望

西醫(yī)臨床治療UC主要以氨基水楊酸制劑、磺胺類和糖皮質(zhì)激素等為主，以抑制結(jié)腸黏膜分泌功能，減少炎癥反應(yīng)，但較難改善腸道黏膜屏障功能，且不良反應(yīng)較大，不良作用明顯。中醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)疾病經(jīng)驗豐富，大多都是通過抑制炎癥因子表達，調(diào)控炎癥反應(yīng)，以達到保護腸黏膜屏障的作用。但目前研究局限性大，臨床試驗方面較為薄弱，對中藥治療濕熱型UC的認(rèn)識不夠充分，因此應(yīng)注意開展多中心、大樣本量臨床試驗，加強腸黏膜屏障保護機制的認(rèn)識，運用現(xiàn)代技術(shù)分析中藥及其復(fù)方的靶向治療因子，是值得進一步研討的新方向。