基于“調和肝脾”論述肝纖維化與腸道菌群的關系

劉云霄， 竇 婧， 王曉忠

1 新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院， 烏魯木齊 830000; 2 新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院 肝病科， 烏魯木齊 830000

肝纖維化是不同病因引起的慢性肝損傷，其特征是細胞外基質沉積、瘢痕形成及肝臟結構和功能改變，甚至出現(xiàn)肝硬化、肝細胞癌(HCC)。肝纖維化是全球肝病發(fā)病和死亡的主要原因[1]，因此改善肝纖維化以防止慢性肝病進展至關重要。目前在肝纖維化發(fā)病機制和臨床方面的相關研究已取得了穩(wěn)步進展，但尚未獲得有效抗纖維化藥物。肝移植仍然是終末期肝病唯一有效的治療手段。

腸道菌群對于維持正常人體功能發(fā)揮了重要作用，其生態(tài)失調可引起肝病[2]，且與疾病進展有關。肝纖維化常伴有腸道菌群失調，且腸道菌群失調會加重肝纖維化[3]。肝失疏泄，脾失健運是肝纖維化的重要中醫(yī)病機。在中醫(yī)“調和肝脾”理論的指導下，以調控腸道菌群為切入點，深入探討調和肝脾對肝纖維化的防治作用，有助于為中西醫(yī)結合防治肝纖維化提供新的視角。

1 中醫(yī)“肝脾”理論與肝纖維化

肝纖維化屬于中醫(yī)“脅痛”“黃疸”“臌脹”等范疇?！杜R證指南醫(yī)案》言：“肝病治胃，人之所病，為七情、飲食所傷者最多，七情不節(jié)傷于肝，飲食失調傷于脾胃，故臨證中肝與脾胃之病獨多”?！督饏T要略》載：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。本病多因外感六淫、飲食不節(jié)、情志所傷等，導致肝失疏泄、脾失健運，土雍木郁或土虛木乘。

《素問》曰：“脾、胃、大腸、小腸……倉廩之本……通于土氣”?！鹅`樞》云：“大腸小腸皆屬于胃”。中醫(yī)“脾胃”的功能與現(xiàn)代醫(yī)學消化系統(tǒng)功能相似，包括大小腸的功能?！短绞セ莘健费裕骸捌⑽刚?，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營衛(wèi)流通，潤養(yǎng)身形，榮于肌肉也”，腸道菌群是人體胃腸道功能的重要組成部分，隸屬于腸肝軸。其參與食物消化、吸收、排泄等，與“中焦如漚”的作用相一致。《醫(yī)學入門》曰：“肝與大腸相通，脾與小腸相通”；肝主疏泄，協(xié)調二便，大腸“傳導之官”，依賴肝之疏泄，故肝失疏泄，影響腸道菌群，中醫(yī)“肝與大腸相通”與現(xiàn)代“腸肝軸”學說相符合。

由此可見，肝主疏泄與脾主運化在維持腸道微生態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用?；谀c肝軸理論，通過調和肝脾能有效治療肝纖維化，這與腸道菌群方面密切相關，從而為調和肝脾法治療肝纖維化奠定現(xiàn)代理論基礎。

2 腸道菌群與肝纖維化

2.1 腸道菌群的生理功能 腸道菌群是腸肝軸的一部分，釋放出大量的代謝物。飲食、生活習慣、環(huán)境因素、感染等原因都會引起腸道菌群失調[4]。例如，提高支鏈氨基酸和植物蛋白的攝入量[5]，增加膳食纖維攝入量[6]，通過抗生素、益生元或益生菌等[7]，調節(jié)腸道菌群，改善腸道菌群失調，誘導其“再生”，進而延緩肝病的進展。反之，大量飲酒[8]、高脂肪飲食[9]、牙周炎[10]等會引起腸道微生物易位增加，菌群失調，加重肝病進展。腸道菌群介導參與機體新陳代謝，如營養(yǎng)和能量代謝、維持腸道黏膜屏障結構的完整性、免疫調節(jié)和防止微生物病原體[11]。腸道菌群失調在肝纖維化的進展中起著關鍵作用。肝纖維化患者伴隨腸道菌群失調，腸道菌群失調擾亂腸道生態(tài)系統(tǒng)，導致有益細菌喪失或潛在致病菌增加，長期改變又會加重肝臟炎癥和纖維化[12]。

2.2 腸肝軸與肝纖維化 腸肝軸是指肝臟和腸道之間的解剖和功能關系，通過膽道、門靜脈和體循環(huán)，使腸道生產(chǎn)物直接運輸?shù)礁闻K，肝臟又反饋到腸道，二者相互影響。腸道內有超過100萬億微生物，通過腸肝軸易位到血液中，誘導肝臟炎癥、纖維化，增加肝硬化的風險，甚至發(fā)生HCC[13]。肝病會受到腸道細菌及其代謝物等各種腸道因素的強烈影響。而腸道生態(tài)失調和腸道屏障功能障礙都通過腸肝軸的異常調節(jié)導致慢性肝病[14]。腸肝軸在肝臟穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用，而腸肝軸斷裂主要包括腸道微生物群改變和腸道屏障損傷[15]。腸道微生物的失衡會引起細菌易位及其產(chǎn)物增加，出現(xiàn)炎癥級聯(lián)反應，導致肝損傷甚至肝纖維化。肝纖維化期間的病理生理學變化，如免疫反應、炎癥反應，影響腸道穩(wěn)態(tài)[5]。腸肝軸學說促進了肝纖維化診斷、預后和治療方式的發(fā)展。

2.3 通過腸道菌群調控肝纖維化 肝纖維化是一個動態(tài)、可逆的過程，為抗肝纖維化機制研究和臨床治療提供了新路徑。在各種慢性肝病中，腸道細菌過度生長和生態(tài)失調是中心事件[16]。腸道微生物群譜隨著纖維化的進展而變化。腸道微生物群是預測肝纖維化的一種潛在生物標志物，具有很高的診斷價值[17]。通過調節(jié)腸道微生物群來糾正生態(tài)失調可能會改變疾病的進程，故腸道菌群在預防和治療肝纖維化方面起著重要作用。越來越多的研究表明，腸道微生物群移植能夠緩解生態(tài)失調所誘發(fā)的肝纖維化[18]。益生菌[19]恢復腸道微生物群，延緩肝損傷和纖維化。實驗證明，中藥單體靶向調節(jié)腸道菌群，如姜黃提取物姜黃酚[20]，丹參、靈芝等提取物熊果酸[21]，連翹提取物連翹苷A[22]、連翹脂素[23]，均能調節(jié)腸道菌群和代謝物，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)，抑制肝臟炎癥，保護肝細胞，改善肝纖維化。

3 中醫(yī)“肝脾”與腸道菌群

3.1 肝主疏泄，調暢情志與腸道菌群 肝與大腸相通，肝主疏泄，助大腸傳導，肝主藏血，供大腸營養(yǎng)，金木交合，相互影響。腸道菌群是居住在腸道中的各種微生物，故肝主疏泄與腸道菌群關系密切?！端貑枴罚骸案握撸瑢④娭?，謀慮出焉”“百病生于氣也”，說明肝失疏泄，氣機受阻，情志異常，臨床表現(xiàn)為郁證、臟躁、厥證、癲狂等精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病。神經(jīng)精神疾病主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸或神經(jīng)元產(chǎn)生信號，釋放經(jīng)典神經(jīng)遞質來調節(jié)腸道微生物群組成[24]。一項系統(tǒng)評價[25]分析了患有重度抑郁癥、雙相情感障礙、精神病等成年人群中的腸道微生物，發(fā)現(xiàn)抗炎細菌的消耗和促炎細菌的富集。

通過腸道微生物相關的干預措施，用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病[26]。研究[27]表明，益生菌可改善焦慮、認知、神經(jīng)活動、壓力和信號傳導。膳食菊粉[28]調節(jié)腸道微生物群，改善行為異常，減少神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。臨床上聯(lián)合疏肝解郁方藥[29]治療精神分裂，提高患者認知功能和依從性，減少不良反應?！夺t(yī)貫》云：“予以一方治其木郁，而諸郁皆因而愈。一方日何？逍遙散是也”。逍遙散是疏肝解郁的代表方，通過調控腦腸肽在中樞與外周分布及腸道菌群異常，改善慢性應激狀態(tài)下的大腦與胃腸功能[30]。

3.2 脾主運化，化生精微與腸道菌群 《素問》載：“脾者土也，治中央，……土者，生萬物而法天地”。土生萬物，“中央土以灌四傍”，脾主運化水谷精微，“脾為后天之本，氣血化生之源”，避免“人絕水谷則死”?！鹅`樞》亦言：“小腸手太陽之脈，起于小指之端，……，脾足太陰之脈，起于大指之端，……，其支者：復從胃，別上膈，注心中”。小腸經(jīng)與脾經(jīng)交會互通，共同參與腸道正常運行。腸道是人體消化的主要器官，含有各種消化酶，可將營養(yǎng)物質分解成可被吸收和利用的形式，維持機體新陳代謝的穩(wěn)態(tài)。腸道菌群寄居在小腸、大腸內，是宿主的代謝器官，觀察其變化反映中醫(yī)脾的功能狀態(tài)，即腸道菌群是中醫(yī)脾“象”的一個表現(xiàn)。但“脾胃受傷，則水反為濕，谷反為滯，精華之氣不能輸化，乃致合污下降而瀉痢作矣”(《景岳全書》)，脾失健運，則腹痛腸鳴、腹瀉等，這與腸道菌群失調后出現(xiàn)的癥狀相類似。故腸道菌群是中醫(yī)脾胃實現(xiàn)功能的生物學基礎?！鹅`樞》又云：“脾臟虛則四肢不用，五臟不安”，《脾胃論》載：“百病皆由脾胃衰而生也”。脾虛證患者因腸道菌群的結構改變、腸道功能紊亂，腸道中的常居菌大量排出，加重腸道菌群失調[31]。因此“脾虛”與腸道菌群失調相關。通過糾正“脾虛”，可以調節(jié)腸道菌群失調。研究發(fā)現(xiàn)，調胃和中的中藥成分，如米糠酚[32]、小麥胚球蛋白[33]；健脾益氣的中藥提取物，如人參提取物[34]；健脾利濕的代表方，如二陳湯[35]，上述均能增加腸道菌群多樣性，調節(jié)腸道菌群結構，對腸道菌群失衡具有扶植效應。

4 調和肝脾干預腸道菌群實現(xiàn)抗肝纖維化

《血證論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之而水谷乃化，設肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之癥在所難免”。肝得脾運化之功，疏泄方能正常；脾得肝疏泄之力，運化方能得健。《程杏軒醫(yī)案輯錄》載：“木雖生于水，然江河湖海無土之處，則無木生，是故樹木之枝葉萎悴，必由土氣之衰，一培其土，……木欣欣向榮矣”。無土則木不生，脾虛失運，肝體乏源，影響肝之生理功能，且脾虛又易受肝之所乘，進一步加重肝脾不調，病理上則易出現(xiàn)肝病及脾、脾病傷肝、肝脾同病。

肝主疏泄與脾主運化，在維持腸道微生態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。腸道微生態(tài)失衡可能是肝失疏泄、脾失健運的微觀表現(xiàn)，是肝脾同病的病理基礎。臨床上多表現(xiàn)為肝郁脾虛證：脅肋脹滿疼痛，胸悶善太息，納呆食少，神疲乏力，大便不實或溏瀉。肝纖維化常伴有腸道菌群失調，且腸道菌群失調會加重肝纖維化，恢復腸道屏障功能可減少肝臟炎癥和纖維化。中醫(yī)藥從“肝脾”角度論治，在一定程度上調節(jié)腸道菌群，改善肝纖維化相關癥狀與指標，以達到治療肝纖維化的目的。從調治腸道菌群出發(fā)治療肝纖維化是中醫(yī)“調和肝脾”理論的深刻體現(xiàn)。研究表明，肝爽顆粒疏肝健脾；茵梔黃口服液[36]清熱利濕，疏肝利膽；加味茵陳五苓散[37]清肝膽濕熱，健脾利濕；燈盞生脈膠囊[38]健脾益氣，柔肝養(yǎng)陰。上述方藥圍繞“調和肝脾”，具有疏肝健脾之功。研究發(fā)現(xiàn)，它們能恢復腸道菌群正常結構，改善腸道菌群失調，調整腸肝軸的生態(tài)失調，減少氧化應激和炎癥，發(fā)揮抗纖維化作用?；诨謴湍c道菌群，是“調和肝脾”抗肝纖維化的重要作用機制之一。立足“調和肝脾”，調整腸道菌群紊亂，是治療肝纖維化的關鍵。

5 結語

調和肝脾是中醫(yī)“和法”應用于臨床具體化的表現(xiàn)，源于《黃帝內經(jīng)》《傷寒論》。“治中焦如衡，非平不安”，肝脾同居中焦，調和肝脾，疏肝健脾，氣機調達，氣血調和，其病乃愈。肝脾失和是以肝失疏泄、脾失健運為核心病機，影響中焦氣機，氣機不暢而五臟均受影響，人失安和。需通過“調和肝脾”，方能恢復“安和”狀態(tài)。

中醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學雖然是不同的醫(yī)學體系，但是兩者都從不同的角度詮釋胃腸道對于肝病的重要性，胃腸道的腸道菌群與肝纖維化密切相關。腸肝軸主要通過調節(jié)腸道菌群，將胃腸道功能與肝纖維化緊密相連。腸道菌群是肝脾失調導致肝纖維化發(fā)生的一個重要媒介。同時，腸道菌群生態(tài)平衡是中醫(yī)學“調和肝脾”的一個重要途徑。換言之，在腸道菌群與肝纖維化找到了中西醫(yī)結合的契合點——通過用“調和肝脾”法治療，從而為中醫(yī)藥治療肝纖維化提供參考和依據(jù)。研究“調和肝脾”調節(jié)腸道菌群平衡防治肝纖維化的潛在可能，將成為肝纖維化的新靶點，為臨床從“肝脾同調”防治肝纖維化提供科學依據(jù)。綜上所述，“調和肝脾”從根本上調整腸道菌群，抑制肝纖維化，無論從西醫(yī)還是中醫(yī)的角度，都具有高度的科學性，是探索中西醫(yī)結合抗纖維化的重大突破。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉云霄負責課題設計，撰寫論文；竇婧參與論文修改；王曉忠負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。