中醫(yī)藥治療肝纖維化的優(yōu)勢與特色

劉俊宏， 李欣瑜， 王淼蕾， 符博雅， 李林蔓， 方 慧

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 脾胃病科， 蘭州 730000； 2 甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院， 蘭州 730000； 3 河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 甘肅 張掖 734000

肝纖維化的基礎(chǔ)病因以病毒感染(慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎)、酒精性肝損傷為最常見[1]，形成機制主要是肝臟在各種損傷因素的長期刺激下，導(dǎo)致肝細胞受損和免疫細胞浸潤，激活肝星狀細胞(HSC)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生膠原的肌成纖維細胞，促纖維化和抗纖維化機制失衡，導(dǎo)致增殖、收縮和遷移的肌成纖維細胞持續(xù)激活，從而導(dǎo)致細胞外基質(zhì)(ECM)的進行性積累，破壞肝臟的生理結(jié)構(gòu)[2-3]。

1 西醫(yī)治療肝纖維化的現(xiàn)狀與不足

西醫(yī)治療肝纖維化的基本策略是控制或治愈原發(fā)疾病或減少組織損傷，在早期，及時有效的治療基礎(chǔ)疾病，可以明顯改善患者肝纖維化程度，甚至逆轉(zhuǎn)[4-5]。針對病因，西醫(yī)常予以抗病毒、保肝降酶、減輕炎癥和抑制宿主免疫反應(yīng)、抗氧化及抗凋亡等治療，對于基礎(chǔ)病為血吸蟲感染的應(yīng)清除微生物，膽道梗阻引起的應(yīng)解除梗阻等。但臨床部分患者通過對因及對癥治療后，雖肝臟炎癥減輕，病毒復(fù)制及生化指標明顯改善，但肝纖維化程度依然存在且持續(xù)加重，由此可見，對因及對癥治療并不等于直接抗纖維化治療，而抑制肝臟ECM的激活及沉積是治療肝纖維化的關(guān)鍵與重點。因此，西醫(yī)治療過于局限，易復(fù)發(fā)，且藥物毒副作用大，對人體重要的解毒器官肝臟造成更大的負擔(dān)。

2 中醫(yī)藥治療肝纖維化的特色

2.1 中醫(yī)對肝纖維化的認識 中醫(yī)古籍中沒有對肝纖維化病名的明確記載，但并不缺乏關(guān)于肝纖維化的認識。依據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)“脅痛”“黃疸”“積聚”及“肝積”等范疇，對于肝纖維化中醫(yī)病名，張輕舟[6]通過對歷史文獻研究指出，“肝積”與肝纖維化的癥狀最為接近?！端氖バ脑础吩唬骸胺e聚者，氣血之凝瘀也。血積為癥，氣積為瘕……癥瘕之病，多見寒熱，以氣血積聚，陽不外達，故內(nèi)郁發(fā)熱……而溯其原本，總原于土，己土不升，則木陷而血積，戊土不降，則金逆而氣聚，中氣健運而金木旋轉(zhuǎn)，積聚不生，癥瘕弗病也”[7]，這是對肝纖維化形成病因病機及治療原則的高度概括。中醫(yī)認為外感疫毒、情志失調(diào)、嗜食煙酒、飲食不節(jié)(潔)及勞煩過度等引起肝失疏泄，煩躁易怒，肝經(jīng)失養(yǎng)，兩脅疼痛，肝氣橫逆犯脾(胃)，脾胃失健，久及傷腎，開闔失司，全身氣血津液代謝失調(diào)，遷延日久為徵瘕積聚，形成肝纖維化、肝硬化。因此肝纖維化形成的主要病機為濕熱疫毒內(nèi)侵，正氣不足，而生“痰”“濕”，日久成“瘀”，后“毒”“虛”“瘀”相互影響，虛實夾雜，正如《醫(yī)宗必讀》記載：“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”。而《諸病源候論·積聚病諸候》云：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚”，是對肝纖維化遷延難愈，病情進展的高度概括。

2.2 中醫(yī)藥治療特色

2.2.1 緊扣“病機”，辨證論治

雖肝纖維化主要病機為“濕熱毒邪、虛、瘀互結(jié)”，在病情進展階段，應(yīng)主要遵循“攻邪、扶正、祛瘀”的主要治療原則，《醫(yī)宗必讀·積聚》記載：“屢攻屢補，以平為期”，指出治療肝纖維化應(yīng)攻補兼施，且把握好攻補的主輔輕重。因此，根據(jù)病機側(cè)重點不同，在不同階段應(yīng)“病、證、癥”結(jié)合，三因制宜，整體調(diào)節(jié)。

2.2.1.1 肝纖維化早期 正氣虧虛是肝纖維化發(fā)生的重要內(nèi)在因素，濕熱疫毒之邪是肝纖維化早期形成的始發(fā)條件，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，即邪藏于內(nèi)，邪正交爭，正氣雖虛，但邪在經(jīng)在氣，故在早期以肝膽濕熱證或濕熱蘊結(jié)證為主要證型，治療在清利濕熱的基礎(chǔ)上輔以“扶正”。文彬等[8]在研究中表明，清熱利濕法在肝纖維化早期具有較好療效。

2.2.1.2 肝纖維化中晚期 肝在五行屬木，宜條達，主疏泄，而隨著正邪交爭，正氣虧損嚴重，臟腑失養(yǎng)，肝失疏泄，氣機不暢，肝木不達，日久而乘脾土，中焦脾胃乃氣血生化之源，脾失健運，水谷精微運化失常，氣血生化乏源，進一步加重正氣虧損。氣行則血行，氣虛無力推動血液在脈道運行，且氣機不暢，氣滯而血不行。腎為先天之本，臟腑陰陽之根，隨著病情遷延日久，氣血生化乏源，精血不能互生，腎失濡養(yǎng)，肝腎同源，藏瀉不能互用，氣血津液代謝失調(diào)，肝纖維化進一步加重。因此，在中晚期，多以氣陰虛損證、瘀血阻絡(luò)證及肝腎陰虛證為多見[9]。治療應(yīng)以“扶正”“祛瘀”為主，酌情加以“攻邪”。

2.2.2 藥物配伍 縱觀肝纖維化治療全過程，主要包括清利濕熱、疏肝補肝及活血化瘀三大治法，辨證選擇健脾益氣、行氣、養(yǎng)陰等治法，早期可選用芳香化濕的廣藿香、龍膽草苦寒清利肝膽濕熱，茵陳配虎杖利濕退黃、清熱解毒，柴胡與黃芩配伍，疏肝解郁、清熱燥濕，且現(xiàn)代藥理學(xué)也證實了茵陳[10]、虎杖[11]及龍膽草[12]可通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細胞凋亡及防治線粒體損傷等藥理作用發(fā)揮保肝、抗肝纖維化的作用。丘志春等[13]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，金銀花總黃酮對免疫性肝纖維化具有很好的療效。中晚期可選用柴胡、白芍以疏肝氣、補肝血以養(yǎng)肝體而為肝用，黃芪、川芎以益氣行氣，而在此期瘀血是形成的主要病理產(chǎn)物，也是促使肝纖維化加重的主要病理因素，故常以丹參、三七、莪術(shù)、水蛭及鱉甲等藥以活血祛瘀通絡(luò)， Peng等[14]通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，丹參增強了NK細胞上NKG2D和Nkp46的活性，抑制了HSC的活化來發(fā)揮抗纖維化作用。韓仕慶等[15]研究發(fā)現(xiàn)，丹參可以調(diào)控由瘦素誘導(dǎo)活化的HSC中Smo和α-SMA的表達，從而抑制HSC的活化來抗纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷[16-17]及莪術(shù)醇[18]可顯著改善大鼠肝功能，表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性降低，且顯著降低I型膠原、Ⅲ型膠原、α-SMA、TGFβ1、p-Jak2/Jak2和p-Stat3/Stat3的表達。相關(guān)研究[19-20]證實，鱉甲提取物可減少ECM生成，促進其降解，發(fā)揮抗肝纖維化作用。也可酌情加用五味子，味酸，歸肺、心、腎經(jīng)，具有益氣生津、收斂固澀、補腎寧心等的功效，且有研究[21]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，五味子可減輕肝損傷，通過抗氧化應(yīng)激保護肝臟。

2.2.3 中醫(yī)外治法 中醫(yī)治療通常內(nèi)外結(jié)合，在藥物內(nèi)服治療的不同階段，中醫(yī)針灸療法、穴位貼敷及穴位注射等外治法也起到很重要的作用，通過刺激體表經(jīng)絡(luò)腧穴，發(fā)揮清利濕熱、疏肝健脾、活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰及補益肝腎等作用，整體調(diào)節(jié)，既能攻補兼施，又能標本同治。一項Meta分析[22]表明，針刺的臨床效果主要體現(xiàn)在改善肝功能、緩解臨床癥狀、調(diào)節(jié)患者免疫功能等方面。某臨床研究[23]通過針刺聯(lián)合參芪益肝湯，得出結(jié)論可顯著改善HBV所致肝纖維化患者的肝功能，延緩肝纖維化進展，提高細胞免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。

3 中醫(yī)藥治療肝纖維化的優(yōu)勢

隨著中醫(yī)藥在全球的發(fā)展，中醫(yī)藥的研究已被國內(nèi)外越來越多的學(xué)者關(guān)注，現(xiàn)今面對發(fā)病機制復(fù)雜的肝纖維化的治療，西醫(yī)面臨諸多的瓶頸與不足，而中醫(yī)藥更是從多方面顯現(xiàn)出了優(yōu)勢與潛力。

3.1 多靶點、多途徑 肝纖維化機制復(fù)雜，西醫(yī)治療至今還未發(fā)現(xiàn)靶點明確的抗纖維化藥物，而中醫(yī)藥治療肝纖維化的分子機制與多條信號通路有關(guān)。黃進等[24]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖對CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化有顯著的干預(yù)作用，其作用機制可能與調(diào)節(jié)TGFβ1/Smads信號通路來護肝，抑制肝纖維化的進展。Chen等[25]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷可通過抑制TGFβ1/MAPK信號通路，抑制HSC-T6的增殖和誘導(dǎo)凋亡，并下調(diào)HSC-T6的遷移活性，減少ECM的沉積，抑制肝纖維化進展。莪術(shù)醇[26]可通過抑制p38/MAPK信號通路，減少肝細胞纖維化增殖和膠原蛋白的合成，發(fā)揮抗肝纖維化作用。高巖等[27]發(fā)現(xiàn)人參皂苷抗纖維化作用可能與調(diào)節(jié)NF-κB信號通路有關(guān)。扶正化瘀膠囊(片)是《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》[28]推薦的有效的中藥復(fù)方之一，可通過調(diào)控TGFβ1/Smads[29]、NF-κB信號通路[30]，抑制HSC活化、ECM沉積和抑制肝血管新生、減輕氧化應(yīng)激及抗炎等多條途徑達到抗肝纖維化目的。茵陳蒿湯具有清熱利濕、逐瘀退黃的功效，主治肝纖維化早期肝膽濕熱證，朱曉東等[31]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯可通過調(diào)控PI3K-Akt信號通路、Ras信號通路、VEGF信號通路等多條信號通路達到抑制肝纖維化的目的。鱉甲煎丸以鱉甲膠為主，是重要的活血通絡(luò)類復(fù)方，該復(fù)方抗纖維化作用與TGFβ1/Smads信號通路、PI3K/Akt信號通路等多條通路密切相關(guān)[32]。姜岑等[33]研究發(fā)現(xiàn)，芪甲柔肝方(黃芪、鱉甲、丹參、當歸)可能通過抑制IKKβ/NF-κB信號通路改善肝損傷、抗炎及抗纖維化。

3.2 療效優(yōu)勢 國醫(yī)大師周信有從事中醫(yī)臨床工作70余載，依據(jù)扎實的《內(nèi)經(jīng)》理論知識，結(jié)合中醫(yī)藥研究的新進展，創(chuàng)立治療肝病的基礎(chǔ)方(舒肝化癥湯、舒肝消積丸、消癥利水湯等)，在臨床中取得良效，且對后世醫(yī)家及學(xué)者在中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究中給予頗多啟發(fā)。諸多醫(yī)家已在臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療肝纖維化取得一定成就。徐學(xué)剛等[34]通過臨床觀察研究，對照組給予基礎(chǔ)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上給予自擬方益氣活血解毒化痰方(柴胡、丹參、川芎、白芍、澤蘭、赤芍、小薊、黃芪)治療，對照治療前后血清肝纖維化指標、肝功能指標、超聲影像學(xué)指標發(fā)現(xiàn)均優(yōu)于對照組，該方可有效改善肝炎后肝纖維化患者纖維化進展及臨床癥狀。劉云杰[35]通過隨機平行對照試驗發(fā)現(xiàn)，柔肝湯(制大黃、茵陳、金錢草、茯苓、敗醬草、連翹、白芍、莪術(shù)、三菱、鱉甲、丹參、當歸、白術(shù)、黃芪)治療肝纖維化和肝硬化療效滿意，無嚴重不良反應(yīng)。一項網(wǎng)絡(luò)Meta分析[36]發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合恩替卡韋可顯著改善患者透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、IV型膠原、AST、ALT及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。綜合評價結(jié)果顯示，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋較其他治療策略更具優(yōu)勢。有研究[37]發(fā)現(xiàn)六味五靈片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性肝炎相關(guān)肝纖維化安全有效，有助于改善患者的生活質(zhì)量。陳婧等[38]通過觀察分階段辨證聯(lián)合針灸療法、心理干預(yù)的綜合治療方法治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效發(fā)現(xiàn)，綜合治療組總有效率明顯高于對照組(86.7% vs 65%，P<0.05)。

3.3 安全性優(yōu)勢 相比于西醫(yī)的抗病毒、抗炎、免疫抑制等基礎(chǔ)治療，中藥安全性更高，且與西藥聯(lián)用，既可以增強機體免疫力，還可以減輕西藥對正常器官組織的毒副作用、對某些西藥制劑更是有增敏、增效等作用，對患者生存質(zhì)量的提高至關(guān)重要。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，在中醫(yī)從病因、病機到辯證、理法再到方藥配伍這獨具特色的理論指導(dǎo)下，中醫(yī)藥治療肝纖維化研究中已取得諸多顯著進展，也凸顯出了多靶點、多途徑、多層次的優(yōu)勢，但目前對肝纖維化的辯證分型仍未有統(tǒng)一的標準，須進一步研究完善，且將動物研究中關(guān)于中藥的靶向通路取得的成果更多應(yīng)用于臨床研究中，開發(fā)出更多有效的復(fù)方制劑。諸多學(xué)者對中西醫(yī)結(jié)合防治肝纖維化也在不斷地研究中，但中西醫(yī)結(jié)合并不是簡單地相加，而是爭取達到1+1>2的目標，因此，仍需要未來進一步的探究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉俊宏、王淼蕾負責(zé)研究選題，終審論文；李欣瑜、符博雅負責(zé)設(shè)計論文框架，起草論文；李林蔓、方慧負責(zé)修訂論文。