2022 年ASCO 轉移性乳腺癌的治療進展

賈勇圣 佟仲生

2022 年第58 屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中發(fā)布的乳腺癌臨床部分研究結果將改變乳腺癌未來診療策略，本文將就其中的轉移性乳腺癌治療進展，分為HER-2 部分、HR 陽性、HER-3 陽性、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）進行綜述。

1 HER-2 部分

1.1 HER-2 低表達

HER-2 低表達成為乳腺癌研究的新方向，DESTINY-Breast 04 研究是T-DXd 治療HER-2 低表達轉移性乳腺癌的首個Ⅲ期臨床試驗，達到主要研究終點，盲態(tài)獨立中心（BICR）評估HR 陽性乳腺癌無進展生存期（progression-free survival，PFS）顯示，T-DXd 組較醫(yī)生選擇治療組（treatment of physician's choice，TPC）近2 倍之多，分別為10.1 個月 和5.4 個月（HR=0.51，95%CI：0.40～0.64，P<0.000 1）[1]。該研究中的TDXd 組的HR 陽性及總體患者的OS 較TPC 組延長超過6 個月，分別為23.9 個月 和17.5 個月（HR=0.64，95% CI：0.48～0.86，P=0.002 8）及23.4 個月和16.8個月（HR=0.64，95% CI：0.49～0.84，P=0.001 0）。對HER-2 低表達轉移性乳腺癌確立了T-DXd 為新的靶向治療。

1.2 HER-2 陽性

DESTINY-Breast 03 研究中的有關安全性隨訪更新顯示，大多數患者治療期間出現的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）為1 級或2 級，TDXd 組的TEAE≥3 級和嚴重TEAE 暴露調整發(fā)生率低于T-DM1 組，治療初期T-DXd 組發(fā)生惡心、嘔吐、疲勞和脫發(fā)風險較高，隨著時間推移，T-DXd 組和TDM1 組的脫發(fā)和疲勞發(fā)生率相近[2]。另一項針對TDXd 不良反應中的間質性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）/肺炎的研究顯示，ILD 發(fā)生率為2.7%（4/149），中位隨訪5.3 個月發(fā)現 T-DXd 真實世界有效率為74.5%，4 例患者出現ILD 不良反應，確認T-DXd 在真實世界臨床獲益[3]。對于2 級及以上ILD/肺炎治療，建議采用類固醇治療和停用T-DXd。另外一項Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗的初步結果顯示，一種新型 HER-2靶向雙特異性抗體zanidatamab（稱為ZW25）聯合多西他賽作為HER-2 陽性轉移性乳腺癌一線治療的客觀緩解率為90.5%，安全性可控[4]。

國內小分子TKI 研究亦值得關注。一項吡咯替尼聯合長春瑞濱節(jié)拍治療曲妥珠單抗治療失敗的HER-2 陽性轉移性乳腺癌的前瞻性單中心、單臂Ⅱ期臨床試驗顯示，中位隨訪16.23 個月，20 例患者發(fā)生疾病進展或死亡事件，中位PFS 為14.23 個月（95%CI：8.13～20.33）,客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為 38.9%和83.3%，表現出可靠療效和可控安全性，但需多中心隨機對照的大型Ⅲ期臨床試驗進一步驗證其療效和安全性[5]。另一項吡咯替尼單藥或聯合卡培他濱臨床試驗能夠顯著提高HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者PFS 及OS，HER-2 相關信號通路伴隨突變可能是影響吡咯替尼療效的生物標志物[6]。還有一項吡咯替尼聯合白蛋白紫杉醇Ⅱ期臨床試驗是治療HER-2 陽性轉移性乳腺癌，第一階段35 例中有25 例達到確認的客觀緩解，2 例完全緩解（complete response，CR）、23 例部分緩解（partial response，PR）,第二階段51 例的ORR 為66.7%，2 例CR、32 例PR，PFS 數據仍未成熟[7]。該研究顯示吡咯替尼聯合白蛋白紫杉醇在HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者中具有良好的抗腫瘤活性和耐受性。

2 HR 陽性

2.1 ADC 藥物

TROPiCS-02 研究比較戈沙妥珠單抗（SG）與TPC 經內分泌治療及2～4 線化療進展的HR 陽性/HER-2 陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效與安全性，BICR 評估SG 組和TPC 組的中位PFS 分別為5.5 個月和4.0 個月（HR=0.66，95%CI：0.53～0.83，P=0.000 3），12 個月的PFS 率分別為21%和7%[8]。該研究中的OS 在 SG 組較TPC 組（13.9 個月vs.12.3 個月）有所延長，但差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.84，95%CI：0.67～1.06，P=0.143），SG 組患者生存質量優(yōu)于TPC 組。

2.2 CDK4/6 抑制劑

PALOMA-2 研究顯示，哌柏西利聯合來曲唑組的OS 雖較安慰劑聯合來曲唑組長，但差異無統(tǒng)計學意義，中位隨訪90 個月，兩組的中位OS 分別為53.9個月和為51.2 個月（HR=0.956，95%CI：0.777～1.177，P=0.337 8）[9]。CDK4/6 抑制劑治療HR 陽性轉移性乳腺癌進展后的再次治療選擇成為新關注點。MAINTAINⅡ期臨床試驗表明，CDK4/6 抑制劑對疾病進展后使用瑞波西利和更換內分泌藥物可獲益，PFS 有顯著性改善，意向性治療（intention to treat，ITT）患者的瑞波西利組與安慰劑組進行比較，降低43%疾病進展或死亡風險[10]。該研究還顯示，CDK4/6 抑制劑對疾病進展后單獨使用氟維司群的PFS 獲益有限，僅有2.76 個月（95%CI：2.66～3.25）。

兩項使用CDK4/6 抑制劑對生存質量的研究同樣引起關注。一項通過匹配校正的間接比較分析表明，與阿貝西利聯合芳香化酶抑制劑相比，瑞波西利聯合芳香化酶抑制劑用于一線治療時患者的生存質量更佳[11]。另一項MONALEESA-2 研究探討瑞波西利劑量調整對HR 陽性/HER-2 陰性轉移性乳腺癌患者OS 的影響，在對需要調整瑞波西利推薦起始劑量（600 mg/d，給藥3 周、停藥1 周）的絕經后HR 陽性/HER-2 陰性轉移性乳腺癌患者中，瑞波西利聯合來曲唑一線治療的OS 獲益得以維持，無論劑量降低發(fā)生時間或患者治療時間長短，劑量降低不影響OS 獲益[12]。總之，行瑞波西利聯合內分泌治療，因藥物不良反應（adverse event，AE）或其他原因需對推薦的瑞波西利起始劑量進行調整的患者可在不影響OS 獲益的情況下調整劑量。

Damodaran 等[13]研究顯示，在既往治療后進展的ER 陽性/HER-2 陰性局部晚期或轉移性乳腺癌合并ESR1 突變患者中，拉索昔芬聯合阿貝西利治療的PFS為55.7 周，ORR 為50%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為69%。

2.3 AKT 抑制劑

AKT 抑制劑capivasertib 對AKT1、AKT2 和AKT3 亞型具有類似的活性。FAKTION 研究使用氟維司群聯合capivasertib 或安慰劑用于芳香化酶抑制劑治療后復發(fā)或進展的ER 陽性/HER-2 陰性轉移性乳腺癌，capivasertib+氟維司群組與安慰劑+氟維司群組相比，乳腺癌患者OS 分別為29.3 個月與23.4 個月（HR=0.66，P=0.035），行NGS 擴展檢測顯示54% ITT患者有PI3K/AKT/PTEN 通路改變（原始檢測方法為42%）[14]。該研究中capivasertib 獲益人群主要為信號通路改變的亞組，中位PFS 為12.8 個月和 4.6 個月（HR=0.44，P=0.001 4），中位OS 為39.8 個月和20 個月（HR=0.46，P=0.005）。

2.4 PI3K 抑制劑

BYLieve 研究阿培利司聯合內分泌治療用于HR 陽性/HER-2 陰性PIK3CA 突變的轉移性乳腺癌，并根據既往CDK4/6 抑制劑治療持續(xù)時間對基線生物標志物和PFS 進行分析[15]。該研究中隊列A（截至隨訪時間≥18 個月時）：CDK4/6 抑制劑治療的持續(xù)時間>6 個月組與持續(xù)時間≤6 個月組相比，中位ctDNA分數較低且突變復雜性較低，中位PFS 分別為12.0個月和6.2 個月，表明對PI3Kα 突變型的依賴性增加；隊列B（截至隨訪時間≥6 個月時）：CDK4/6 抑制劑治療的持續(xù)時間>6 個月組與持續(xù)時間≤6 個月組相比，中位ctDNA 均較高，腫瘤突變譜相似。該研究還顯示，需對更多患者的樣本進一步行生物標記物分析，闡明阿培利司聯合內分泌治療與治療時間和基線基因組復雜性的相關性，在獲得性突變出現和高度復雜性腫瘤發(fā)展之前，盡早針對PlK3CA 突變乳腺癌患者行阿培利司靶向治療，可產生更好療效。另外，有真實世界數據評估cfDNA 在鑒定轉移性乳腺癌早期治療耐藥中的作用，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療后RB1 和ESR1 基因的改變增加，PIK3CA 的突變頻率則不受CDK4/6 抑制劑治療的影響[16]。

3 HER-3 陽性

2022 年的研究重要突破是明確了HER-3 的靶向價值。靶向HER-3 的ADC 藥物patritumab deruxtecan 在HER-3 表達的轉移性乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗顯示，乳腺癌各亞型HER-3-DXd 表現出持久抗腫瘤活性，HR 陽性/HER-2 陰性組的ORR 為30%，持續(xù)緩解時間（duration of response，DOR）為7.2 個月；TNBC（ORR 為23%，DOR 為5.9 個月）和HER-2 陽性（ORR 為43%，DOR 為8.3 個月），HER-3-Dxd 的不良事件整體可控，因為TEAE 導致永久停藥的比例低（10%）[17]。

4 TNBC

復發(fā)或轉移性TNBC 二線及以上治療的Ⅱ期臨床試驗顯示，使用阿帕替尼聯合依托泊苷，中位PFS為6 個月，中位OS 為24.53 個月，ORR 為10%，DCR 為62.5%，4 例PR、21 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）[18]。該研究中最常見的TEAE 為高血壓（65.0%）、惡心（47.5%）、嘔吐（42.5%）及手足綜合征（32.5%），最常見的TEAE≥3 級為高血壓（5%）和蛋白尿（5%）。

5 結語

綜上所述，2022 年 ASCO 會議中的乳腺癌研究為改寫乳腺治療指南奠定基礎，開辟了新思路和研究方向。

本文無影響其科學性與可信度的利益沖突。