炎癥細胞因子在腫瘤微環(huán)境中的作用

張敏，才讓吉

（1.天津中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/南開醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300100；2.西藏自治區(qū)昌都市藏醫(yī)院婦產(chǎn)科，西藏 昌都 854000）

炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系近年來成為研究的熱點問題。病理學(xué)家Virchow 認為腫瘤源自慢性炎癥，有流行病學(xué)證實，25%的腫瘤由炎癥發(fā)展而來，如EB 病毒感染會導(dǎo)致鼻咽癌[1]，幽門螺桿菌感染與胃癌有一定關(guān)系[2]，人乳頭瘤病毒持續(xù)存在會引起宮頸癌等[3]。近年來對腫瘤發(fā)病機制及分子生物學(xué)的深入研究結(jié)果認為，腫瘤炎性微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展所依賴的土壤，腫瘤炎性微環(huán)境中存在大量炎癥侵潤細胞，如白細胞介素、中性粒細胞、巨噬細胞、腫瘤壞死因子等[4]，這些細胞通過分泌的細胞因子與腫瘤之間相互作用，影響著腫瘤的生物學(xué)進展。本文現(xiàn)從炎癥細胞因子及腫瘤微環(huán)境入手，對幾種關(guān)鍵的炎癥因子及其在腫瘤發(fā)展過程中的調(diào)節(jié)作用綜述如下。

1 白細胞介素（IL）

1.1 IL-6 IL-6 是多種細胞在炎癥刺激下產(chǎn)生的一種細胞因子，能調(diào)節(jié)各種生理過程，包括應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、免疫反應(yīng)、造血和細胞生長等。近年來研究表明[5]，IL-6 在腫瘤微環(huán)境中廣泛存在，且在炎癥與腫瘤聯(lián)系中的起關(guān)鍵作用，通過對癌細胞活性的直接內(nèi)在作用完成促腫瘤過程，也可通過調(diào)節(jié)凋亡、增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等多種信號傳導(dǎo)途徑，來促進腫瘤發(fā)生。研究表明[6]，在乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤中，IL-6 均呈現(xiàn)高表達。胰腺中原癌基因Kras 的表達激活了Stat3/Socs3 信號通路，此過程依賴于IL-6 及其下游信號通路，最終促進了胰腺癌的發(fā)生。另有研究顯示[7]，下調(diào)IL-6 基因可通過IL-6/JAK2/STAT3 信號通路抑制口腔鱗癌細胞的增殖、侵襲和遷移能力。故深入研究IL-6 及具體作用機制，可能會成為惡性腫瘤基因治療靶點的潛在價值。

1.2 IL-8 IL-8 是一種由巨噬細胞和上皮細胞等所分泌的細胞因子[8]，既能趨化和激活粒細胞增強淋巴細胞及吞噬細胞功能，又能參與腫瘤血管的生成，導(dǎo)致腫瘤的侵襲和遷移[9]。有報道顯示[10]，乳腺癌患者的IL-8 水平高于乳腺良性腫瘤組和健康體檢組，癌細胞的生長依賴于IL-8 分泌的表達。IL-8 在促進乳腺癌細胞的增殖同時會抑制機體免疫功能，導(dǎo)致腫瘤細胞對效應(yīng)T 淋巴細胞的免疫逃逸。抑制IL-8 表達可顯著抑制體外集落形成和細胞存活，抑制腫瘤細胞的侵襲和生長。IL-8 同時具有趨化與激活中性粒細胞作用，可促進中性粒細胞溶酶體酶活性和吞噬作用[11]。研究表明[12]，腮腺腫瘤改良術(shù)后IL-8 水平與Frey 綜合征發(fā)生存在正相關(guān)，即患者術(shù)后IL-8 水平越高，越容易發(fā)生Frey 綜合征。以上研究說明抑制腫瘤局部炎癥反應(yīng)、監(jiān)測IL-8 相關(guān)炎癥標(biāo)志物可能對乳腺癌、腮腺腫瘤等治療有指導(dǎo)作用，但仍需進一步深入研究。

1.3 IL-17 IL-17 可促進腫瘤血管生成、生長和轉(zhuǎn)移，上調(diào)促血管生成因子產(chǎn)生，還可通過增強腫瘤局部T 細胞相關(guān)的免疫反應(yīng)，促進腫瘤的生長[13]。IL-17與可激活NF-κB 多條信號通路的許多其他配體協(xié)同發(fā)出信號，同時與細胞因子IFN-γ、IL-13 和TGF協(xié)同發(fā)出信號在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[14]。IL-17 在癌癥中刺激激活I(lǐng)L-6 和STAT3，進而上調(diào)細胞中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，促進腫瘤細胞的侵襲和生長。Ashrafizadeh M等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高密度Th17細胞與浸潤型腫瘤血管生成增多相關(guān)，部分腫瘤IL-17mRNA 呈高水平表達，其血管內(nèi)皮細胞和浸潤中性粒細胞的數(shù)量明顯高于IL-17mRNA 低水平表達的腫瘤。而Zhang Y等[16]的研究還顯示，IL-17 可促進胰腺簇狀細胞的發(fā)展，以及胰腺癌細胞干細胞功能，從而加速胰腺腫瘤發(fā)展。因此，深入研究IL-17及相關(guān)信號通路、靶向阻斷，對抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展會起重要作用。

1.4 IL-33 感染和慢性炎癥是IL-33 釋放的主要因素。在腫瘤的發(fā)展的早期如胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌中均發(fā)揮著作用。近年來研究認為，在婦科惡性腫瘤宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌病患者中IL-33 水平顯著高于正常人或正常組織[17]，且在卵巢癌和乳腺癌患者中，IL-33 的水平與腫瘤發(fā)展進程及轉(zhuǎn)移正相關(guān)[18]。IL-33 既是轉(zhuǎn)錄因子也是細胞因子，可通過增加炎癥促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。作為轉(zhuǎn)錄因子可通過結(jié)合NF-κB 的p65 亞基的啟動子區(qū)域，抑制其轉(zhuǎn)錄表達，從而抑制NF-κB通路的活化。IL-33 介導(dǎo)的ST2 激活還會進一步活化細胞內(nèi)MAPK/Erk 和NF-κB 信號通路，增加MMP3、MMP2 和MMP9 的表達[19]。膠質(zhì)瘤中，IL-33可以在體外直接促進膠質(zhì)瘤細胞表達MMP2 和MMP9，提高細胞的侵襲和遷移能力，發(fā)揮促進其生長和轉(zhuǎn)移的作用。IL-33 還可以通過招募和活化巨噬細胞、MDSC、Treg 等免疫抑制細胞，抑制CD8+T細胞功能[20]，從而構(gòu)建了抑制性的早期腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤免疫逃逸。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個極為復(fù)雜的過程，多種因素可能參與其中，而IL 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的影響決定了它成為多數(shù)腫瘤診斷和治療中不可忽視的因素，深入研究IL 在不同腫瘤及腫瘤發(fā)展階段中的作用機制，有助于其在臨床診治的應(yīng)用。

2 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α 主要是由巨噬細胞分泌，具有多種生物活性的炎性細胞因子，可誘導(dǎo)細胞凋亡，通過產(chǎn)生IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 等引起炎癥。TNF-α 可直接作用于血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷或血管功能紊亂，因此出現(xiàn)血管損傷和血栓形成，腫瘤組織局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死，從而抑制腫瘤的生長。此外，腫瘤微環(huán)境中，炎性細胞持續(xù)分泌可激活NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT[21]等多個信號通路，參與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)化、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、生長等，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在重要的聯(lián)系。胃癌組織中浸潤的巨噬細胞可以通過釋放TNF-α 激活NF-κB和STAT3 信號，以此調(diào)節(jié)程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達，使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸[22]。葉記林等[23]研究顯示，結(jié)直腸癌患者血清中TNF-α 顯著升高，與患者的TNM分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及手術(shù)后發(fā)生腸梗阻相關(guān)。TNF-α還可促進結(jié)腸癌細胞中β-catenin 及cyclinD1 蛋白的表達，通過Wnt/β-catenin 信號通路促進結(jié)腸癌細胞的增殖[24]。在肝癌細胞中，TNF-α 通過上調(diào)IFN-γ受體的表達，從而增強IFN-γ 信號，導(dǎo)致腫瘤細胞適應(yīng)性免疫抵抗[25]?？梢姡琓NF-α 參與炎癥及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，同時在從炎癥發(fā)展到癌變過程中扮演著重要角色，臨床中TNF-α 水平增高不但代表炎癥的加重，還對早期癌變有指導(dǎo)價值。

3 中性粒細胞

中性粒細胞及其相關(guān)成分參與包括腫瘤的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移過程中的不同階段。腫瘤微環(huán)境內(nèi)募集的中性粒細胞可上調(diào)如G-CSF、CXCR2 配體、IL-6、TNF-α、單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、MMP-9 和VEGF 等各種細胞因子和趨化因子的表達水平，促進腫瘤進展，并與腫瘤患者遠期生存率降低有關(guān)。中性粒細胞參與免疫調(diào)節(jié)、血管生成，從肝癌患者中分離出的TAN 釋放大量CCL2、CCL17，促進巨噬細胞和調(diào)節(jié)性T 細胞的體外活化和遷移，抑制腫瘤免疫。Zhang Y等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者中PD-L1 陽性中性粒細胞可抑制PD-L1 細胞增殖，以及損傷活化致抗腫瘤作用，促進腫瘤的發(fā)生。中性粒細胞也是多種腫瘤微環(huán)境內(nèi)促血管生成的生長因子和趨化因子（如VEGF 和MMP-9、FGF-2）、前動力蛋白2（PROK2）的重要來源，一經(jīng)激活，可觸發(fā)慢性血管生成，促進腫瘤生長。中性粒細胞與腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)，胃癌癌細胞JAK2/STAT3 軸可被中性粒細胞分泌的IL-17α 激活，使其獲得間充質(zhì)特性，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）賦予癌細胞侵襲性和高度惡性[27]。

4 巨噬細胞（TAM）

TAM 分為抑瘤的M1 和促瘤的M2 兩種表型。M1 型巨噬細胞也稱為經(jīng)典激活的巨噬細胞，由IFN-γ 等促炎性細胞因子和IL-12、IL-23 免疫刺激性細胞因子誘導(dǎo)而成，參與Ⅰ型輔助性T（Thelper1，Th1）細胞反應(yīng)。而腫瘤微環(huán)境中，TAM 一般表現(xiàn)為M2 型巨噬細胞的特征，其表達炎性因子、血管生成、清除受體等高于M1 型巨噬細胞，亦被稱為“促腫瘤巨噬細胞”[28]。研究表明[29]，腫瘤細胞可促進巨噬細胞的增殖和極化，CCL2、CCL3 和CCL14 等趨化因子刺激多發(fā)性骨髓瘤中巨噬細胞的增殖和向M2 型極化。同時單核細胞一旦被招募至腫瘤部位，腫瘤微環(huán)境迅速促進其分化成TAM。另外，腫瘤浸潤的巨噬細胞可產(chǎn)生IL-10 促進自我極化[30]，腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)失衡也可以促進TAM 極化，如低氧可以通過介導(dǎo)HIF 調(diào)節(jié)巨噬細胞的功能，促進腫瘤進展及轉(zhuǎn)移[31]。

巨噬細胞聯(lián)系著炎癥和惡性腫瘤，促進腫瘤進展。TAM 可促進腫瘤細胞發(fā)生及轉(zhuǎn)移，抑制T 細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進腫瘤血管生成，進而導(dǎo)致腫瘤進展。有研究顯示[32]，TAM 來源的IL-6 可通過STAT3 信號通路促進肝癌的發(fā)生發(fā)展，IL-10 通過STAT1 信號通路促進非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展，由此可見，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，腫瘤浸潤的巨噬細胞起著重要的作用。TAM 形成的免疫抑制微環(huán)境，可作為免疫調(diào)節(jié)細胞、參與抑制細胞毒性T 淋巴細胞的抗腫瘤效應(yīng)。Fridman WH等[33]的研究顯示，惡性腫瘤患者胸腔積液中TAM 分泌TGF-β增多，導(dǎo)致T 細胞抗腫瘤效應(yīng)降低。TAM 亦可促進轉(zhuǎn)移及建立癌前轉(zhuǎn)移微環(huán)境，腫瘤細胞遷移過程中包含EMT，而TAM 可以產(chǎn)生組織蛋白酶B、MMP2、MMP7 和MMP9，并裂解ECM，提供通道和途徑便于腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[34]。TAM 還可產(chǎn)生VEGF、PDGF、bFGF、胸苷醛糖等因子，促進腫瘤血管生成，并為腫瘤的生長提供營養(yǎng)。隨著TAM 與惡性腫瘤之間的關(guān)系越來越清楚，有必要進一步了解TAM 的臨床應(yīng)用，及其作為腫瘤治療靶點的作用。

5 干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）

IFN-γ 是活化的T 細胞和天然殺傷細胞（NK）分泌的多重效應(yīng)促炎性因子。IFN-γ 在全身和局部免疫發(fā)揮關(guān)鍵作用，幾乎涉及所有的炎癥反應(yīng)。一方面，IFN-γ 是TH1 細胞極化中關(guān)鍵的細胞因子，TH1極化通常誘導(dǎo)細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）、NK 細胞、巨噬細胞和單核細胞的激活，這些激活能夠加強針對癌癥的免疫防御。Ashrafi S等[35]研究顯示，普萘洛爾可以輔助腫瘤裂解液藥物，促進淋巴細胞增殖，并上調(diào)IFN-γ 等腫瘤微環(huán)境中的細胞因子表達。宋運來等[36]研究顯示，通過上皮細胞產(chǎn)生的CXCL9 誘導(dǎo)CXCR3 環(huán)境下Th1 細胞局部浸潤到上皮下基質(zhì)（OLK）中，產(chǎn)生IFN-γ，使Th1 在OLK 局部的腫瘤微環(huán)境中處于主導(dǎo)地位。IFN-γ 通過JAK/STAT 通路、Fas/FasL 等信號通路的調(diào)控，可以形成不同的免疫反應(yīng)，參與腫瘤增殖抑制、腫瘤免疫逃逸等，在腫瘤的免疫發(fā)展過程中具有重要作用。Gordon-Alonso M等[37]研究顯示，部分腫瘤會分泌半乳凝素-3 與腫瘤細胞外基質(zhì)上結(jié)合糖基化的IFN-γ，抑制IFN-γ 的產(chǎn)生和擴散，促使T 細胞浸潤到趨化因子的梯度。在炎癥持續(xù)刺激前列腺癌（PCa）組織的情況下，IFN-γ和TNF-α 會誘導(dǎo)人前列腺癌細胞系表達，并釋放IDO 和IL，引發(fā)的腫瘤衍生可溶性因子（PCa-TDSF），這可能有助于癌癥進展為無法治療的表型[38]。IFN-γ作為腫瘤微環(huán)境其中之一，對腫瘤的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等起重要作用，深入研究和探索IFN-γ，可能會對腫瘤的治療帶來新靶點和方向。

6 總結(jié)

隨著我國惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，對腫瘤的基礎(chǔ)和臨床深入研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)及更多的炎癥因子在腫瘤的清除和治療中起著顯著的引導(dǎo)作用。因此，更好地了解相關(guān)炎癥因子，可能會作為檢測惡性腫瘤的診斷標(biāo)志物，為腫瘤靶向治療提供新的策略和途徑，成為腫瘤防治的重要措施。