達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉對慢性心力衰竭患者心功能及預(yù)后的影響

王配斯，王勇，楊靜

作者單位： 230001 合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院急診內(nèi)科

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合癥狀，主要是由于心室充盈受限或射血受損或兩者兼之進(jìn)而出現(xiàn)活動耐力下降和呼吸困難。在全球范圍內(nèi)慢性心力衰竭(CHF)患者大約2 300萬，其中50%是射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭[1]。CHF患者1年內(nèi)病死率為7.2%，再入院率為31.9%[2]。盡管治療CHF的藥物在不斷更新，心力衰竭的發(fā)病率和病死率仍在增加[3]。達(dá)格列凈屬鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)，其具有高效性、低親和力特性，可選擇性抑制腎小球近端鈉—葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)，起到降低血糖及滲透性利尿作用，大量的臨床研究表明SGLT2i可降低心力衰竭患者再入院率、全因病死率及心血管不良事件(MACE)發(fā)生率，表現(xiàn)出顯著的心血管獲益[4-5]。沙庫巴曲纈沙坦是一種復(fù)合制劑——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，其中沙庫巴曲在體內(nèi)形成LBQ657，進(jìn)而阻斷腦啡肽酶(NEP)對體內(nèi)利鈉肽及血管活性物質(zhì)的降解，纈沙坦是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)拮抗劑，抑制RASS系統(tǒng)，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓，調(diào)節(jié)神經(jīng)體液平衡，延緩心室重構(gòu)的協(xié)同功效[6]。兩藥聯(lián)合治療心力衰竭的安全性已得到證實(shí)，但相關(guān)研究較少[7]。本研究觀察達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者心功能及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年2月—2021年2月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院收治的CHF患者117例，男61例，女56例；年齡37～92(71.28±8.93)歲；冠心病68例，既往心肌梗死28例，高血壓55例，心臟瓣膜病11例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組59例和沙庫巴曲纈沙坦組58例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

表1 沙庫巴曲纈沙坦組與聯(lián)合治療組患者臨床資料比較例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《2018中國心力衰竭診斷和治療指南》[8]；年齡≥18歲；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；NYHA分級Ⅱ級、Ⅲ級或Ⅳ級；N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平≥600 pg/ml(如果過去12個月內(nèi)因心力衰竭住院，則≥400 pg/ml)；患者既往有心房撲動或房顫，要求NT-proBNP≥900 pg/ml；伴或不伴有2型糖尿病(T2DM)，如伴有則符合《中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：口服SGLT2i或沙庫巴曲纈沙坦后出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者；1型糖尿病患者；收縮壓(SBP)≤95 mmHg者；有精神類疾病或依從性差者；惡性腫瘤或免疫性疾病患者。

1.3 治療方法 2組入院后均接受基礎(chǔ)治療。(1)生活方式管理：穩(wěn)定情緒、適當(dāng)規(guī)避誘因、合理服用藥物、體質(zhì)量管理、飲食管理、適度床邊活動。(2)誘因治療：控制感染、心室率及血壓等常見誘因。(3)藥物治療：排除相關(guān)禁忌證給予抗心力衰竭藥物，包括利尿劑、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑及正性心肌類藥物。伴有T2DM患者入院后排除相關(guān)禁忌證(代謝性酸中毒、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒)等，按照治療方案控制血糖[空腹血糖(FBG)4.4～7.7 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L]。沙庫巴曲纈沙坦組在基礎(chǔ)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))50～100 mg口服，每天2次，并在2～4周逐步加至最大劑量或最大耐受劑量，若患者正在服用ACEI/ARB，停藥36 h后服用沙庫巴曲纈沙坦。聯(lián)合治療組在沙庫巴曲纈沙坦基礎(chǔ)上服用達(dá)格列凈片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP生產(chǎn))10 mg口服，每天1次。(4)其他治療：控制性氧療，必要時無創(chuàng)呼吸機(jī)。(5)后期隨訪：隨訪12個月，每4個月門診隨訪1次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 出院后隨訪12個月。(1)比較2組治療前與治療后LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、SBP、舒張壓(DBP)、NT-proBNP、6 min步行試驗(yàn)(6MWD)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)變化。利用彩色多普勒超聲診斷儀測量LVEF、LVEDD，均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)技人員操作；采用羅氏電化學(xué)全自動分析儀檢測NT-ProBNP；采用自動生化酶法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)及CRP；采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測TNF-α、IL-6。(2)比較2組患者心力衰竭再入院率、全因病死率、MACE、不良事件發(fā)生率。MACE被定義為發(fā)生心絞痛、心肌梗死、卒中、心血管死亡或心力衰竭惡化入院；不良事件包括低血壓、低血糖、急性腎功能損傷(AKI)、糖尿病酮癥酸中毒(DKA)、泌尿系統(tǒng)感染及高鉀血癥。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后臨床相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組患者LVEF、LVEDD、SBP、DBP、NT-proBNP、6MWD、BMI、HbA1c與CRP、TNF-α、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個月后，2組LVEF、6MWD增加，而LVEDD、SBP、NT-proBNP、BMI與CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前均下降，且聯(lián)合治療組增加/下降幅度更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，2組HbA1c治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 沙庫巴曲纈沙坦組與聯(lián)合治療組治療前后臨床相關(guān)指標(biāo)比較

組 別時間BMI(kg/m2)HbA1c(%)CRP(mg/L)TNF-α(ng/ml)IL-6(pg/ml)沙庫巴曲纈沙坦組治療前25.18±1.876.82±0.9920.66±6.5320.52±3.9810.84±2.63(n=58)治療后24.63±1.916.54±0.7314.02±4.1917.54±3.828.60±2.21聯(lián)合治療組 治療前25.15±1.856.77±1.0021.87±7.7019.66±3.5811.73±2.92(n=59)治療后23.64±1.806.54±0.7711.10±3.2313.78±3.237.80±2.15t/P沙庫巴曲纈沙坦組(治療前后)1.581/0.1171.754/0.0824.226/<0.0014.110/<0.0014.956/<0.001t/P聯(lián)合治療組(治療前后)4.491/<0.0011.411/0.1619.906/<0.0019.349/<0.0018.294/<0.001t/P組間值(治療后)2.874/0.0050.020/0.9843.549/<0.0015.724/<0.0012.203/0.030

2.2 治療終點(diǎn)事件比較 2組心力衰竭再入院率、全因病死率及MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合治療組心力衰竭再入院率、全因病病死率和MACE發(fā)生率較低，見表3。以心力衰竭再入院為主要終點(diǎn)事件繪制Kaplan-Meier(K-M)生存曲線，見圖1。

圖1 心力衰竭再入院K-M曲線

表3 沙庫巴曲纈沙坦組與聯(lián)合治療組患者終點(diǎn)事件比較 [例(%)]

2.3 治療過程中不良事件比較 2組在治療中不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 沙庫巴曲纈沙坦組與聯(lián)合治療組患者不良事件比較 [例(%)]

3 討 論

CHF是全球公共衛(wèi)生體系的主要問題之一，具有很高的發(fā)病率和病死率，其治療的核心是如何有效預(yù)防疾病和延長患者的無病生存期。沙庫巴曲纈沙坦和SGLT2i是近十年來治療CHF領(lǐng)域中研制最成功的兩種藥物，大量的臨床研究表明其顯著的心血管保護(hù)作用。Kato等[10]和McMurray等[11]研究中達(dá)格列凈和沙庫巴曲纈沙坦均可不同程度地降低心力衰竭再入院率和心血管病死率。

本研究結(jié)果顯示，治療后患者的LVEDD、SBP、NT-proBNP、BMI較治療前顯著縮小/降低，LVEF、6MWD較治療前升高/增加。其可能機(jī)制為：(1)達(dá)格列凈可減少心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌梗死部位肌成纖維細(xì)胞數(shù)量和膠原纖維蓄積，提高心肌細(xì)胞工作效率[12-14]；(2)沙庫巴曲纈沙坦可抑制心肌血管重構(gòu)、心室肥厚[15]。而心力衰竭標(biāo)志物NT-proBNP在心室壓力負(fù)荷增加時升高，NT-proBNP數(shù)值變化可為心力衰竭預(yù)后和管理提供參考價(jià)值[16]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組NT-proBNP變化最明顯。達(dá)格列凈可促進(jìn)脂肪酸的氧化，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗并降低體質(zhì)量[17]。達(dá)格列凈和沙庫巴曲纈沙坦有降壓效果，本研究中聯(lián)合治療組SBP下降更明顯。作用機(jī)制：(1)達(dá)格列凈可激活蛋白激酶G(PKG)和Kv通道擴(kuò)張血管[18]；(2)沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制NEP，減少體內(nèi)血管活性物質(zhì)降解，擴(kuò)張血管降低血壓[15,19]。炎性因子參與心臟病理性重構(gòu)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[20]。達(dá)格列凈可通過促進(jìn)酮體β-羥基丁酸產(chǎn)生，從而阻斷NLRP3炎性小體，抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性因子[21]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組炎性因子CRP、TNF-α、IL-6下降更加明顯。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療組心力衰竭再入院率、全因病死率及MACE發(fā)生率較低。莊世虹等[22]研究也指出，聯(lián)合使用兩者藥物時，總體有效率為92.86%，高于沙庫巴曲纈沙坦組和傳統(tǒng)治療組和的85.37%和76.19%。Vaduganathan等[23]研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈，可使80歲和50歲人群分別延長2.7年和8.3年死于心血管疾病和因心力衰竭第一次入院，80歲和50歲心力衰竭人群分別延長1.4年和6.3年無病生存狀態(tài)。雖然在本研究中，沙庫巴曲纈沙坦組和聯(lián)合治療組在心力衰竭患者再入院率、全因病死率及MACE發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在聯(lián)合治療組K-M生存曲線分析顯示心力衰竭再入院累積風(fēng)險(xiǎn)最低，生存率最高。Karabulut等[24]研究指出沙庫巴曲纈沙坦和達(dá)格列凈聯(lián)合使用，平均隨訪時間2.5年，明顯降低CHF患者全因病死率和心血管病死率。出現(xiàn)這種情況原因可能是隨訪時間不夠長，可延長隨訪時間；樣本量較少，可擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF可有效抑制炎性反應(yīng)，降低體質(zhì)指數(shù)與血壓水平，改善心功能，提高患者生存率，且無明顯不良事件發(fā)生。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。