子宮內(nèi)膜中腎腺癌1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李秀鳳 劉德美 韓 凱 李云婷 張云香

濰坊市人民醫(yī)院病理科，山東 濰坊 261042

中腎管或沃爾夫（wolf）管在胚胎期與苗勒管平行，胚胎發(fā)育過程中雌性的中腎管退化，其殘余物通常可以沿著子宮頸、陰道和附件殘留。因此，中腎管腺癌大多出現(xiàn)在子宮頸、闊韌帶、輸卵管系膜和卵巢門，子宮體處非常少見，查閱既往文獻(xiàn)，僅描述了33 例［1］，且以個案報道為主。本文報告了1 例發(fā)生于子宮體的中腎腺癌病例的臨床、病理及分子學(xué)特征，并進(jìn)行了相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

女性，58 歲，絕經(jīng)8 年，無明顯誘因出現(xiàn)陰道出血20 d。婦科彩超示：宮腔內(nèi)探及4.3 cm × 2.0 cm稍高回聲，與肌層分界不清，內(nèi)可見血流信號。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）均在正常范圍。行分段診刮術(shù)，病理回報（子宮內(nèi)膜）腺癌，分化差，結(jié)合免疫組化傾向?qū)m頸腺癌。排除手術(shù)禁忌證后，行經(jīng)腹廣泛全子宮切除，雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)和主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)標(biāo)本用10%中性福爾馬林充分固定，經(jīng)全自動脫水機進(jìn)行脫水、透明，常規(guī)石蠟包埋、切片及HE 染色。采用SP法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，所用試劑均購自福州邁新公司和北京中杉公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。KRAS基因檢測采用二代測序（next generation sequencing，NGS）方法，所用試劑盒購于廈門艾德生物有限公司，實驗步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

大體標(biāo)本：宮體部內(nèi)膜粗糙，面積約5 cm ×1 cm，切面灰白，質(zhì)中，宮壁僵硬，宮頸管略粗糙，宮頸未見異常。雙側(cè)輸卵管均長4.5 cm，直徑0.4 cm，輸卵管傘部可見。雙側(cè)卵巢切面實性，質(zhì)中，雙側(cè)附件未見異常。

鏡下觀察：腫瘤的組織學(xué)形態(tài)呈多樣性（圖1），有實性片狀（圖1A）、腺管狀（圖1B）、乳頭狀（圖1C）、篩狀（圖1D）及小管狀（圖1E），其中腺管狀結(jié)構(gòu)的部分腺腔內(nèi)見嗜酸性分泌物（圖1F）。腫瘤侵及宮體肌壁深肌層近漿膜，累及宮頸管內(nèi)膜，且侵犯神經(jīng)，脈管內(nèi)見癌栓。術(shù)中腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞，呈片狀（圖2A）或乳頭狀（圖2B）。

圖1 子宮內(nèi)膜中腎腺癌腫瘤組織鏡下形態(tài)（HE染色，× 100）

圖2 腹腔沖洗液中腺癌細(xì)胞巢團形態(tài)（HE染色，× 100）

免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：腫瘤組織陽性表達(dá)CD10、PAX8、TTF-1 和 上 皮 膜 抗 原（epithelial membrane antigen，EMA），部分表達(dá)GATA-3、P16 和CK7；ER、PR、CK20、CDX2、NapsinA、CEA 的表達(dá)均為陰性，P53 表達(dá)呈野生型，錯配修復(fù)蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）均陽性；Ki67陽性細(xì)胞約50%。詳見圖3。

圖3 自子宮內(nèi)膜中腎腺癌腫瘤組織中相關(guān)抗體的陽性表達(dá)情況（SP法，× 40）

KRAS基因檢測結(jié)果顯示，KRAS基因發(fā)生突變（c.183A ＞ C p.Q61H）。

1.2 治療及隨訪

患者經(jīng)腹行廣泛子宮 + 雙附件 + 盆腔淋巴結(jié)清掃 + 腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后先行“紫杉醇 + 卡鉑”化療2 周期，后進(jìn)行盆腔放療，因腹腔沖洗液中查見腺癌細(xì)胞，放療期間及放療后分別行“紫杉醇脂質(zhì)體 + 卡鉑“化療1 周期”，隨訪至今20個月，患者病情穩(wěn)定，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2 討 論

中腎管腫瘤是女性生殖道罕見的腫瘤，源于中腎管的殘余。在常規(guī)子宮切除術(shù)中，20%的子宮頸可發(fā)現(xiàn)中腎管殘余組織，因此，中腎腺癌通常發(fā)生在子宮頸，發(fā)病率占該部位所有惡性腫瘤的比例不足1%，很少發(fā)生在子宮體和卵巢［2］，現(xiàn)將發(fā)生在子宮體的中腎腺癌總結(jié)如下。

2.1 臨床特點

發(fā)生在子宮體的中腎腺癌與其他類型的子宮內(nèi)膜腺癌的臨床癥狀相似，以無明顯誘因的子宮出血為主要癥狀，中位年齡為60歲（31 ～ 91歲），約半數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于晚期［（國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO）分 期Ⅱ ～ Ⅳ期）］，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肺［3-4］。

2.2 病理學(xué)特點

鏡下腫瘤組織形態(tài)具有多樣性，如小管狀、腺管狀、網(wǎng)狀、實性、篩狀、乳頭狀等，也可幾種同時并存，最常見的是小管狀和腺管狀，管腔內(nèi)充滿嗜酸性物質(zhì)，小管可以背靠背呈篩狀或彌漫浸潤生長。腫瘤細(xì)胞的異型性不大，核分裂像數(shù)目不一。腫瘤通常起源于子宮內(nèi)膜，周圍未見殘余中腎管［5］，通常侵及宮壁肌層，伴有脈管內(nèi)癌栓［6］。在本例中腫瘤周圍也未見中腎管殘余，腫瘤侵及宮壁深肌層近漿膜面，脈管內(nèi)亦查見癌栓。

文獻(xiàn)報道，免疫組化標(biāo)志物GATA-3 和TTF-1在診斷中腎腺癌中具有敏感性及特異性［7-8］。女性生殖道CD10 陽性（腔緣陽性），可以作為診斷中腎管殘留及腫瘤的標(biāo)志物，其他上皮性腫瘤CD10 陰性；另外PAX8亦是中腎管發(fā)育中重要的轉(zhuǎn)錄因子。因此，GATA3、TTF-1、CD10（腔緣陽性）和PAX8 的免疫組化可聯(lián)合應(yīng)用于中腎腺癌的診斷及鑒別診斷。在本例腫瘤組織中CD10（腔緣陽性）、PAX8、TTF-1表達(dá)陽性，GATA-3部分表達(dá)陽性。

研究發(fā)現(xiàn)，女性生殖道的中腎和中腎樣癌的基因突變主要集中在KRAS 基因的12 號及13 號密碼子［9］，還 存 在ARID1A、PIK3CA、CTNNB1、TP53、MLL2和CDKN2A基因的突變［10］。在本病例中也存在KRAS 基因突變，突變位點為61 號密碼子，這與以往的報道有所差別。既往的研究表明，KRAS 基因在17.89%的惡性實體腫瘤發(fā)生改變，KRAS Q61H 突變占所有惡性實體瘤的0.59%［11］。這從另一方面說明KRAS 基因61 號密碼子的突變也可能發(fā)生在中腎腺癌中，但由于目前發(fā)現(xiàn)的中腎腺癌病例有限，還需要收集大樣本資料對中腎腺癌中KRAS基因的突變情況進(jìn)行分析總結(jié)。

2.3 鑒別診斷

2.3.1Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌 子宮內(nèi)膜樣癌的腫瘤細(xì)胞通常以腺管狀、篩狀及片狀分布，需與該生長模式的中腎腺癌進(jìn)行鑒別，前者常伴鱗化，浸潤宮壁較淺，晚期出現(xiàn)浸潤宮壁深層，后者通常浸潤宮壁較深。免疫組織化學(xué)標(biāo)志物ER、PR、Vimentin 在前者常呈陽性表達(dá)，而在中腎腺癌呈陰性。

2.3.2Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌 漿液性癌和透明細(xì)胞癌歸為Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，通常浸潤宮壁較深。漿液性癌通常呈乳頭狀，可有或無砂粒體形成，有時呈腺樣，細(xì)胞異型性明顯，腺腔內(nèi)沒有嗜酸性物質(zhì)，免疫組化WT-1 和P53 呈陽性表達(dá)，而中腎腺癌為陰性。透明細(xì)胞癌的腫瘤細(xì)胞呈透明狀，鞋釘狀，這與中腎腺癌的腫瘤細(xì)胞形態(tài)顯著不同，且透明細(xì)胞癌的腺腔內(nèi)也沒有嗜酸性物質(zhì)。透明細(xì)胞癌的免疫組化ER和PR多陽性，CDl0多陰性，HNF-1β在透明細(xì)胞癌中陽性較高，中腎腺癌未見陽性［12］。

2.3.3宮頸腺癌 頸管腺癌累及子宮內(nèi)膜時需要與中腎腺癌鑒別，前者主要呈腺管狀，管腔無嗜酸性物質(zhì)，癌變區(qū)與頸管內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜都有延續(xù)性。免疫組化ER、PR、CEA呈陽性表達(dá)，P16可彌漫陽性也可陰性，Vimentin、CD10均為陰性。

2.3.4子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)及子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤兩病變起源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)，通常位于肌壁間，可累及或未累及子宮內(nèi)膜，腫瘤細(xì)胞通常與間葉組織類似，故形態(tài)與中腎管癌易于區(qū)分。免疫組化CD10的表達(dá)方式也存在差異，在中腎腺癌CD10是腔緣陽性。

2.4 治療及預(yù)后

雖然對于這種罕見病的最佳治療尚無共識，但目前根治性手術(shù)被認(rèn)為是局部病變的首選。該疾病惡性程度高，臨床發(fā)現(xiàn)大都處于中晚期，手術(shù)后接受卡鉑/紫杉醇化療有一定療效［2，13］。有關(guān)放療在該病治療中的作用有待于進(jìn)一步探討。因此類疾病大都存在KRAS基因突變，為今后應(yīng)用針對KARS基因或其下游分子的靶向治療提供了理論依據(jù)。

有關(guān)此類疾病的預(yù)后，Euscher 等［6］隨訪發(fā)現(xiàn)，肺是最常見的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)部位，中位無進(jìn)展生存期為18.2 個月，中位總生存期為70.6 個月。本例患者術(shù)后接受了卡鉑/紫杉醇化療及放療，目前隨訪20個月無瘤生存。總之，此類疾病的預(yù)后較差，需總結(jié)更多的病例為后續(xù)治療提供依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突