深部熱療輔助安羅替尼治療晚期肺腺癌的臨床療效及安全性

劉申吒 孫長(zhǎng)春 崔麗華 王 釗 黃余峰 于立江 凌 銳 韓國(guó)虎

揚(yáng)州大學(xué)附屬靖江市人民醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科； 2.病理科，江蘇 靖江 214500；3.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤研究院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001

非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的類型，占比超過(guò)80%［1］。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌的主要組織學(xué)亞型，早期肺腺癌患者的癥狀不明顯，很難發(fā)現(xiàn)［2］。手術(shù)治療是早期肺腺癌的首選治療措施，但大多數(shù)肺腺癌患者就診時(shí)已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，晚期一、二線治療多數(shù)采用含鉑類、紫杉類等抗腫瘤藥為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但全身化學(xué)治療對(duì)于晚期肺腺癌療效有限，且不良反應(yīng)顯著［3］。安羅替尼是一種新型的抗血管生成藥，可高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、成纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，使血管趨向正?；?，亦或阻斷腫瘤新血管生成，達(dá)到抗腫瘤的功效［4］。隨著化療、靶向治療后耐藥細(xì)胞株的出現(xiàn)，目前的治療方式對(duì)肺腺癌的療效已達(dá)瓶頸，尋找新的治療方法迫在眉睫。其中深部熱療的抗腫瘤作用日益受到重視，其不僅能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可聯(lián)合放化療提高療效［5］。本研究采用深部熱療輔助安羅替尼的方案治療晚期肺腺癌患者，探討其臨床療效以及用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年6月至2021年12月?lián)P州大學(xué)附屬靖江市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的46 例晚期肺腺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（安羅替尼聯(lián)合深部熱療組，23 例）和對(duì)照組（安羅替尼組，23 例）。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）兩組病例均為晚期且接受過(guò) ≥ 2 種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，且有組織病理學(xué)及影像學(xué)確診；（2）生活質(zhì)量卡式（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥ 70 分，預(yù)計(jì)生存期不小于3 個(gè)月，至少有1 個(gè)可測(cè)量的實(shí)體病灶；（3）血糞尿常規(guī)、生化全套無(wú)明顯異常指標(biāo)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療禁忌（合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病）或合并其他原發(fā)性腫瘤；（2）具有精神障礙、凝血功能異常、無(wú)法控制的高血壓病、伴明顯咯血的患者。納入研究的患者一般臨床病理資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。詳見表1。本研究所有患者或其親屬均在知情同意書上簽字，并通過(guò)揚(yáng)州大學(xué)附屬靖江市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（2021-03-029）。

表1 兩組晚期肺腺癌患者臨床病理資料比較［n（%）］

1.2 研究方法

對(duì)照組患者單純給予安羅替尼每日10 mg，早餐前口服，連續(xù)服藥2 周，停藥1 周，共治療12 周。安羅替尼規(guī)格10 mg/粒，制造商：連云港正大天晴公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20180003。治療組患者同時(shí)給予深部熱療，采用腫瘤熱療儀（品牌：SENMO，規(guī)格型號(hào)：HY7000-1），每周2次，達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后，每次治療時(shí)間持續(xù)40 min，功率350 ～ 700 W，預(yù)設(shè)溫度42～ 43 ℃，每次熱療均在口服安羅替尼后1 h內(nèi)進(jìn)行，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)采用世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)病灶依次分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）以及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），以（CR+PR）/總病例數(shù) × 100%為客觀有效率（objective response rate， ORR），以（CR+PR+SD）/總病例數(shù) × 100%為疾病控制率（disease control rate， DCR）。不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（4.0版）實(shí)施。腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)估采用KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分范圍為0 ～ 100 分，評(píng)分越高表示該患者生活質(zhì)量越好。收集檢驗(yàn)報(bào)告單中治療前后靜脈血中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血 管 內(nèi) 皮 生 長(zhǎng) 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平、免疫指標(biāo)（CD3、CD4、CD8、NK）情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究應(yīng)用SAS 9.2 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用［n（%）］表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療12 周后，治療組ORR（65.21%）優(yōu)于對(duì)照組（34.78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.261，P=0.039）。治療12 周后，治療組DCR（91.30%）優(yōu)于對(duì)照組（60.87%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.855，P= 0.016）。詳見表2。

表2 兩組晚期肺腺癌患者臨床療效比較［n （%）］

2.2 兩組患者臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)情況比較

治療12 周后，治療組患者的咳嗽、氣急、胸痛、疲乏、咳血、食欲下降好轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＜ 0.05）。詳見表3。

表3 兩組晚期肺腺癌患者臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)效果比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，治療組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜ 0.05），而兩組患者高血壓、肝功能損傷、骨髓抑制、甲狀腺功能減退發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組晚期肺腺癌患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生比較［n （%）］

2.4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平和陽(yáng)性率比較

對(duì)照組與治療組患者治療后的CEA、VEGF 水平及其陽(yáng)性率均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＜ 0.05）；治療12 周后，治療組患者的CEA、VEGF 水平及其陽(yáng)性率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＜ 0.05）。詳見表5。

表5 兩組晚期肺腺癌患者治療期間腫瘤標(biāo)志物水平及其陽(yáng)性情況比較［± s，n（%）］

表5 兩組晚期肺腺癌患者治療期間腫瘤標(biāo)志物水平及其陽(yáng)性情況比較［± s，n（%）］

注：對(duì)照組給予安羅替尼治療，治療組給予安羅替尼聯(lián)合深部熱療。CEA為癌胚抗原，參考值范圍：≤ 5 μg/L；VEGF為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，參考值范圍：6.25 ～ 142.2 pg/mL。

?

2.5 兩組患者免疫指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的CD3、CD4、CD8、NK 細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療12 周后，治療組患者的CD3、CD4 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而兩組患者的CD8、NK 細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；兩組患者治療前的CD3、CD4水平均低于治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），但兩組患者治療前后的CD8、NK 細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見表6。

表6 兩組晚期肺腺癌患者免疫指標(biāo)情況比較（± s）

表6 兩組晚期肺腺癌患者免疫指標(biāo)情況比較（± s）

注：對(duì)照組給予安羅替尼治療，治療組給予安羅替尼聯(lián)合深部熱療。

?

2.6 兩組患者生活質(zhì)量比較

治療12 周后，治療組KPS 評(píng)分升高率（65.22%）優(yōu)于對(duì)照組（34.78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.261，P= 0.039）。詳見表7。

表7 兩組晚期肺腺癌患者生活質(zhì)量情況比較［n（%）］

3 討 論

目前晚期肺癌治療方式主要有姑息性放化療、靶向治療、免疫治療。驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌患者可選擇敏感的針對(duì)特定受體的靶向藥物治療。研究表明，對(duì)于EGFR、ROS、MET 等驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的晚期肺癌患者，合適的靶向藥物治療能明顯延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間［6］。而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺癌患者，含鉑類藥物化療為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，可以縮小腫瘤體積，延長(zhǎng)患者生存期［7］。但是化療藥物會(huì)損害患者的骨髓、肝腎、消化道功能，化療時(shí)間越長(zhǎng)，化療藥物累積的毒副反應(yīng)越大，患者的生活質(zhì)量也越差，后期隨著耐藥的出現(xiàn)，療效甚微，因此部分患者不得不停止化療。深部熱療作為一種新型的抗腫瘤“綠色治療”手段，能使腫瘤細(xì)胞內(nèi)部升溫直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可聯(lián)合放化療提高臨床療效，逐漸引起關(guān)注［8］。

腫瘤微環(huán)境中含有大量微血管，腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，誘發(fā)新生血管向腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移［9］。安羅替尼是首個(gè)被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌三線及以上治療的多靶點(diǎn)抗血管生成藥物。研究表明，安羅替尼單藥應(yīng)用于27 例三線及以上的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的ORR 為51.85%，DCR 為85.18%［9］。另一項(xiàng)研究表明，安羅替尼單藥治療至少兩線治療失敗的915 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的ORR 為50.00%，DCR 為61.00%［10］。范舒雅對(duì)熱療聯(lián)合同步放化療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)同步放化療聯(lián)合熱療ORR 為90.6%，DCR 為96.9%，同步放化療組ORR 僅為69.2%，DCR為92.3%，但是兩組DCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。本 研 究 結(jié) 果 顯 示，安 替 羅 尼 組ORR 為34.78%，DCR為60.87%，安羅替尼聯(lián)合深部熱療組ORR 為65.21%，DCR 為91.30%，提示深部熱療聯(lián)合安羅尼可明顯提高臨床療效。本研究病例納入較少，可能導(dǎo)致了與以上研究結(jié)果的差異。熱療增敏安羅替尼的原理可能是利用腫瘤細(xì)胞的熱敏感性，促使惡性腫瘤細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)通透性增加，抗腫瘤藥物聚集于腫瘤內(nèi)部的濃度上升，加速細(xì)胞凋亡，最終有效殺滅腫瘤細(xì)胞，病灶周圍的正常組織因血流正常、散熱良好不會(huì)損傷［12］?？寡苌芍委熜Чm佳，但易引起高血壓、出血、蛋白尿、骨髓抑制、嘔吐、體力下降等不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用，但大部分經(jīng)過(guò)間隔服藥、減少藥物劑量或者對(duì)癥治療等處理得以好轉(zhuǎn)［13］。本研究中治療組患者的咳嗽、氣急、胸痛、疲乏、咳血、食欲下降、胃腸道反應(yīng)較對(duì)照組明顯改善。研究顯示，深部熱療聯(lián)合或不聯(lián)合抗血管藥物貝伐珠單抗治療惡性腹水的腫瘤患者的DCR分別是83.33%和56.67%，相對(duì)于單用貝伐珠單抗，聯(lián)合組治療后的癥狀改善更明顯、VEGF 水平更低［14］。提示深部熱療聯(lián)合貝伐珠單抗可提高惡性腫瘤患者的抗血管生成能力和免疫水平。VEGF 可以刺激血管內(nèi)皮增殖，是腫瘤血管生成的關(guān)鍵物質(zhì)，CEA 是一種蛋白多糖復(fù)合物，屬于常見的腫瘤標(biāo)志物。研究表明，肺癌患者靜脈血VEGF、CEA 過(guò)表達(dá)，與腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、預(yù)后有關(guān)［15］。隨著腫瘤體積的降低，血清腫瘤標(biāo)志物水平也隨之下降。本研究顯示，兩組患者治療前的CEA、VEGF 水平及其陽(yáng)性率均高于治療后；治療后，對(duì)照組患者的CEA、VEGF水平及其陽(yáng)性率均高于治療組。原因可能是安羅替尼通過(guò)阻斷其下游信號(hào)通路干擾血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，故患者靜脈血CEA、VEGF水平降低。另一方面，熱療促進(jìn)免疫細(xì)胞穿透血管壁，深入腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，一定程度上降低了CEA、VEGF的釋放。免疫治療（比如PD-1/PD-L1）是一種新型的抗癌療法，通過(guò)防止免疫系統(tǒng)過(guò)度激活以及保持機(jī)體免疫平衡發(fā)揮抗腫瘤作用［16］。癌細(xì)胞在高溫下增加其表面MHC Ⅱ分子的表達(dá)，增加適應(yīng)性免疫細(xì)胞的成熟、抗原呈遞，進(jìn)而增強(qiáng)免疫反應(yīng)［17］。研究證實(shí)，帕博利珠單抗單藥使Ⅳ期肺癌中位總生存期達(dá)到了10.3 個(gè)月，不良反應(yīng)可控，而含鉑類化療中位總生存期僅為6個(gè)月［16］。熱療聯(lián)合貝伐珠單抗患者的靜脈血中CD3、CD4水平更高［13］，熱療聯(lián)合免疫治療使患者的ORR 提高了18.3%［18］。本研究表明，治療后治療組患者的CD3、CD4水平均高于治療前，治療組患者的CD3、CD4 水平均高于對(duì)照組；兩組患者治療前的CD3、CD4 水平均低于治療后。說(shuō)明熱療輔助安羅替尼治療晚期肺腺癌患者可改善其細(xì)胞免疫水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善患者生存質(zhì)量，同時(shí)熱療屬于無(wú)創(chuàng)性操作，患者易于接受，依從性好，臨床可推廣使用。

綜上所述，對(duì)于晚期肺腺癌患者采用深部熱療輔助安羅替尼治療可明顯提高ORR和DCR，緩解患者的咳嗽、氣急、胸痛、疲乏、咳血、食欲下降等不適表現(xiàn)，有效減輕相關(guān)藥物不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者免疫力，可作為晚期肺腺癌患者的一種選擇。本研究觀察時(shí)間較短，單中心，病例數(shù)少，其生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展時(shí)間還有待進(jìn)一步探索。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突