白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期三陰性乳腺癌的療效評估

何 波，侯曉杰，慕 媛

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)及人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)表達(dá)均為陰性的一類乳腺癌，采用針對這些受體的靶向治療及內(nèi)分泌治療均無效[1]。TNBC占所有乳腺癌患者的15%左右，具有發(fā)病年齡小、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、轉(zhuǎn)移率高及預(yù)后差等特點(diǎn)[2]。由于在治療上也缺乏有效的作用靶點(diǎn)，當(dāng)前仍以全身化療為主[3]。TNBC患者首選的化療方案往往以單藥序貫化療為主，而對于部分腫瘤負(fù)荷高且癥狀明顯的患者，往往需要聯(lián)合化療來改善患者的預(yù)后。

鉑類藥物抗腫瘤機(jī)制主要是與腫瘤DNA結(jié)合而誘導(dǎo)雙鏈內(nèi)外發(fā)生交聯(lián)，并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA解離，進(jìn)而發(fā)育停止[4]。研究顯示無論單藥或者聯(lián)合化療均顯示出了良好的效果，且在一定程度上優(yōu)于吉西他濱或多西他賽[5,6]。另外一種在晚期TNBC治療中具有影響力的是白蛋白結(jié)合型紫杉醇(albumin binding paclitaxel, nab-paclitaxel)，后者以人血白蛋白為載體，依靠白蛋白與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的結(jié)合將紫杉醇以胞呑的形式送入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到抑制細(xì)胞有絲分裂的效果[7]，且相對于普通紫杉醇而言更容易親和人體，效果更好不良反應(yīng)更小[8,9]。本研究旨在探討nab-paclitaxel聯(lián)合卡鉑在一線治療晚期TNBC的近期及遠(yuǎn)期效果。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2018-03-01至2020-12-31解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心腫瘤科收治的120例晚期轉(zhuǎn)移性TNBC為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查明確診斷為TNBC；(2)初次就診，既往未接受其他治療；(3)預(yù)期生存周期>3個(gè)月；(4)臨床資料完善且愿意配合進(jìn)行隨訪調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他原發(fā)性惡性腫瘤的患者；(2)合并嚴(yán)重心腦肝等重要臟器功能障礙的患者；(3)對本研究所使用藥物存在嚴(yán)重副作用及過敏的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將120例患者分為對照組及觀察組，每組60例，兩組患者在年齡、轉(zhuǎn)移灶、美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評分上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表1)，具有可比性。所有患者均對本研究知情同意并簽署相關(guān)知情同意書。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的同意。

1.2 方法 患者均在住院期間予以常規(guī)護(hù)理及靜脈營養(yǎng)補(bǔ)充，保持水電酸堿平衡。對照組予以nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱方案：注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20183044，規(guī)格：100 mg)，按照3周療法，260 mg/m2，配置100 ml生理鹽水，30 min內(nèi)注射完，存在輸液反應(yīng)的患者可降低輸液速度，第1天給藥，每3周為1個(gè)治療周期。吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030104)，1000 mg/m2，配置100 ml生理鹽水，30 min內(nèi)注射完，存在輸液反應(yīng)的患者可降低輸液速度，第1、8天給藥，后1周休息，每3周為1個(gè)治療周期。

表1 兩組三陰性乳腺癌患者的基線資料 (n;%)

觀察組予以nab-paclitaxel聯(lián)合卡鉑方案：注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，藥品信息及用法同對照組?？ㄣK注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181,10 ml：100 mg)，0.3 g/m2配置，第2天給藥，每3周為1個(gè)治療周期，至少治療2個(gè)周期。在注射化療藥物前后均予以水化、止吐、抑酸等對癥支持治療。每次化療后予以健康宣教。

對所有患者進(jìn)行2個(gè)階段的隨訪，近期隨訪：患者在化療結(jié)束后每個(gè)月來我院進(jìn)行隨訪1次影像學(xué)及血清學(xué)檢查，連續(xù)隨訪6個(gè)月，隨訪終點(diǎn)為患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡，統(tǒng)計(jì)每個(gè)時(shí)間段患者的治療效果及相關(guān)腫瘤指標(biāo)水平。遠(yuǎn)期隨訪：患者在化療結(jié)束后至隨訪結(jié)束(2022-05-31)，期間是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)及出現(xiàn)PD的時(shí)間，是否出現(xiàn)全因性死亡及出現(xiàn)全因性死亡的時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果 以患者化療前測量的腫瘤大小為基線數(shù)據(jù)，所有患者均在化療完成后隨訪影像學(xué)及血清學(xué)檢查，按照實(shí)體瘤RECIST1.1的標(biāo)準(zhǔn)[10]評價(jià)分為以下4級：(1)完全緩解(complete response, CR)，所有目標(biāo)病灶(原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶)完全消失；(2)部分緩解(partial response, PR)，所有可測量的目標(biāo)病灶直徑總和降低≥基線水平30%；(3)疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，標(biāo)準(zhǔn)介于PR和PD之間；(4)PD，所有可測量的目標(biāo)病灶直徑總和增加≥基線水平20%+所有可測量的目標(biāo)病灶直徑增加≥5 mm，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 收集所有患者化療前、化療后及隨訪期間空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，取上清保存至-80 ℃冰箱，待需要時(shí)取出進(jìn)行檢測，其中一部分采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測中期因子(midkine, MK)(pg/ml)和血小板第4因子(platelet factor 4, PF4)(ng/ml)水平，另一部分采用電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀(Roche Elecsys 2010)檢測血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、糖鏈抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)及糖鏈抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3, CA15-3)。其中Roche ECL 2010檢測下的正常參考范圍為：CEA<10 ng/ml，CA125<35 U/ml，CA15-3<28 U/ml。

1.3.3 不良事件 按照美國國立癌癥研究所常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)不良事件(national cancer institute-common terminology criteria adverse events, NCI-CTCAE)version 3.0[11]評估患者在化療期間所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，按照癥狀的程度不同分為0～4級，0級表示無癥狀，4級表示癥狀很嚴(yán)重，記錄患者住院期間所發(fā)生的皮疹、惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板檢查、肝腎功能異常、外周神經(jīng)毒性等。

1.3.4 生存時(shí)間 根據(jù)患者是否出現(xiàn)PD或全因性死亡以及相應(yīng)的時(shí)間，繪制無進(jìn)展生存(progressive free survival, PFS)曲線及總生存(overall survival, OS)曲線，并計(jì)算中位無進(jìn)展生存時(shí)間(median progressive free survival, mPFS)及中位總生存時(shí)間(median overall survival, mOS)。

2 結(jié) 果

2.1 近期治療效果對比 在化療完成后的1～6個(gè)月，兩組患者出現(xiàn)PD的例數(shù)均逐漸增加，對照組出現(xiàn)40例PD，觀察組出現(xiàn)31例PD，兩組患者出現(xiàn)CR、PR、SD及PD的例數(shù)及ORR、DCR變化曲線如表2及圖1所示，兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)的CR、PR及SD例數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組三陰性乳腺癌患者化療后不同時(shí)間點(diǎn)治療效果的比較 (n;%)

圖1 兩組三陰性乳腺癌患者治療近期ORR、DCR變化曲線

2.2 血清學(xué)標(biāo)記物變化 兩組患者化療前血清學(xué)指標(biāo)(CEA、CA125、CA15-3、MK、PF4)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熀?，兩組血清學(xué)指標(biāo)均顯著下降(P<0.05)，其中觀察組CA125、CA15-3、MK及PF4均低于對照組(P<0.05)。在后續(xù)隨訪的6個(gè)月，兩組患者的上述指標(biāo)均逐漸上升，觀察組患者的CA125、CA15-3、MK及PF4均明顯低于對照組(P<0.05)，CEA也低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 兩組三陰性乳腺癌患者血清學(xué)標(biāo)記物的變化

2.3 近期及遠(yuǎn)期生存曲線對比 在近期隨訪的時(shí)間內(nèi)，對照組出現(xiàn)40例PD，其中15例死亡，觀察組出現(xiàn)31例PD，其中8例死亡；對照組mPFS為3.44個(gè)月(95%CI：2.98～5.43個(gè)月)，觀察組mPFS為4.20個(gè)月(95%CI：3.56～5.89個(gè)月)，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組mOS為6.00個(gè)月(95%CI：4.78～6.00個(gè)月)，觀察組mOS為6.00個(gè)月(95%CI：4.93～6.00個(gè)月)。在遠(yuǎn)期隨訪的時(shí)間內(nèi)，所有患者均出現(xiàn)PD，其中對照組54例死亡，觀察組49例死亡；對照組mPFS為5.75個(gè)月(95%CI：3.56～10.32個(gè)月)，觀察組mPFS為6.77個(gè)月(95%CI：4.65～11.20個(gè)月)，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組mOS為8.78個(gè)月(95%CI：5.88～13.23個(gè)月)，觀察組mOS為10.77個(gè)月(95%CI：6.03～14.44個(gè)月)，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖2)。

圖2 兩組三陰性乳腺癌患者的近期、遠(yuǎn)期生存曲線

2.4 不良反應(yīng) 在患者住院期間，兩組患者皮疹、惡心、嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能異常、外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 (n；%)

3 討 論

TNBC是一種特殊的乳腺癌類型，在基因的表達(dá)上，TNBC存在ER、PR及her2的三陰性，使得其在治療手段上相對有限。TNBC具有早發(fā)、早復(fù)發(fā)及早轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，預(yù)后較差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中位時(shí)間約為10個(gè)月[12]。由于目前對TNBC的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此在治療上也沒有更多選擇方案，當(dāng)下仍以全身性化療為基本治療原則，TNBC的治療一直是臨床工作者的一個(gè)難題。因此，在現(xiàn)有的化療藥物上選出最適合TNBC患者的搭配方案對于延長患者的生存時(shí)間具有重要的意義。

紫杉醇是一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，通過與腫瘤微管蛋白結(jié)合而阻斷細(xì)胞的有絲分裂，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。nab-paclitaxel作為一種新型的紫杉醇類藥物，以人血白蛋白為載體，采用納米技術(shù)支撐了大小約130 nm的凍干劑，不僅提高了藥物的使用效率，也省去了處理上的不便。同時(shí)，依靠腫瘤組織中普遍高表達(dá)的半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)的白蛋白高親和性，進(jìn)一步提升了局部的紫杉醇濃度，對腫瘤的殺傷效果更強(qiáng)，也降低了對正常細(xì)胞的毒性[13]。

nab-paclitaxel自2005年批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性乳腺癌，關(guān)于以nab-paclitaxel為一線、二線治療方案的研究均被國內(nèi)外報(bào)道。梁旭等[14]報(bào)道了23例TNBC患者在接受nab-paclitaxel治療后，mPFS為4.1個(gè)月；也有研究顯示，nab-paclitaxel聯(lián)合卡鉑的方案mOS長于吉西他濱聯(lián)合卡鉑的方案(16.8個(gè)月vs.12.6個(gè)月)[15]。對于二線及以上方案治療晚期TNBC，nab-paclitaxel仍有一定的效果，但相對比與一線即采用nab-paclitaxel單藥及聯(lián)合用藥的治療方案，時(shí)效性有限[16]。因此，當(dāng)前仍建議nab-paclitaxel用于晚期TNBC的一線化療方案。

鉑類一直是腫瘤化療的常用藥物，其主要機(jī)制是誘發(fā)腫瘤DNA雙鏈斷裂而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)TNBC患者中普遍存在的BRCA突變是導(dǎo)致TNBC細(xì)胞對紫杉烷類藥物耐藥的原因之一，而BRCA的突變也造成了乳腺癌細(xì)胞對鉑類或絲裂霉素所造成的損傷的修復(fù)能力減弱[17]，因此nab-paclitaxel與鉑類的組合可能會發(fā)揮良好的治療效果。而吉西他濱則是一種影響核酸合成的抗代謝類抗腫瘤藥物，對晚期乳腺癌及復(fù)發(fā)性乳腺癌均具有良好的效果和敏感性，是當(dāng)前國內(nèi)多個(gè)指南推薦的用于晚期乳腺癌治療的單藥或聯(lián)合化療方案[18,19]。因此本研究選用nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱作為對照組治療方案。

本研究從治療近期效果上看，觀察組的ORR值要高于對照組，說明nab-paclitaxel聯(lián)合卡鉑的短期抑制腫瘤生長的效果要優(yōu)于nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱。不僅如此，在血清學(xué)數(shù)據(jù)上，觀察組患者的CA125、CA15-3、MK及PF4均顯著低于同時(shí)期的對照組，MK屬于血管生長調(diào)控因子[20]，PF4屬于血小板衍生因子[21]，二者與腫瘤生長過程中新生血管生成的調(diào)控密切相關(guān)，盡管隨著時(shí)間的推移，二者在患者中呈逐步上升趨勢，但觀察組患者的MK及PF4水平顯著低于對照組，表明nab-paclitaxel聯(lián)合卡鉑的腫瘤抑制效果要優(yōu)于nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱。從患者的生存結(jié)局及達(dá)到結(jié)局的時(shí)間上看，觀察組在近期的PFS、遠(yuǎn)期PFS及遠(yuǎn)期OS上均顯著優(yōu)于對照組。而在治療的不良反應(yīng)上，由于是聯(lián)合化療，加之患者為已發(fā)生轉(zhuǎn)移的TNBC患者，因此大部分患者均出現(xiàn)了輕度的0～2級的骨髓抑制、惡心嘔吐等癥狀，也有部分患者出現(xiàn)了皮疹及肝腎功能異常，與化療藥物本身對人體的損傷有關(guān)，由于nab-paclitaxel的緩沖作用，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且在治療過程中得到了良好的控制。同時(shí)，由于本研究納入了部分多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，包括腦轉(zhuǎn)移，可能會縮短整體患者的生存時(shí)間，實(shí)際過程中也有部分患者治療無效后放棄治療，因此本研究所納入患者的整體生存期較短。

綜上所述，本研究通過對nab-paclitaxel聯(lián)合卡鉑及吉西他濱的對比觀察，得出了nab-paclitaxel聯(lián)合卡鉑的近期、遠(yuǎn)期治療效果均優(yōu)于nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱，而兩種方案的不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異。同時(shí)本研究也注意到存在樣本量不足的缺陷，可能會對本研究的結(jié)論造成一定的影響，有待后續(xù)研究的進(jìn)一步開展。